Nitric Oxide Synthase in Pancreatic Islets During Trauma and Parenteral Feeding

Abstract

The influence of trauma (acute pancreatitis) or total parenteral nutrition (TPN) on pancreatic islet hormone secretion in relation to islet expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) was investigated. Acute pancreatitis resulted in an impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) which was found to be parallelled by a marked expression of iNOS and an exaggerated NO production in the pancreatic islets. A characteristic feature of long term TPN-treatment is hyperlipidemia and euglycaemia, since the major component of TPN solution is intralipid (IL). TPN treatment impairs GSIS at least in part through a reduced cyclic AMP production in parallel with an exclusive expression of iNOS, which was reflected in an increased NO production accompanied by enhanced cyclic GMP formation by islets. Agents stimulating cyclic AMP/Protein kinase A (PKA) i.e. PACAP27 and PACAP38 were capable of not only inhibiting neuronal constitutive NOS (ncNOS) but also counteracting the expression of iNOS induced by intralipid infusion. The suppressed NO production in the presence of PACAPs was reflected in a suppressed cyclic GMP and a marked increase in cyclic AMP production by pancreatic islets. A short-term study revealed that a "hyperglycaemic or hyperlipidemic period" as short as 24 hours stimulated the expression and activity of iNOS in the islets. Finally the effect of ghrelin (gastric hormone) on islet hormone secretion and NOS isoenzymes activities was also studied. The inhibitory action of ghrelin on GSIS and the stimulatory effect on the glucagon secretion was accompanied by an increased ncNOS activity. However, such effects of ghrelin were only observed at slightly higher and supra-physiological concentrations (in vitro study). Furthermore, TPN-animals displayed extreme low plasma and tissue levels of ghrelin. Thus, ghrelin does not seem to have any significant role in the reduced GSIS and iNOS expression seen during TPN-treatment.



Taken together the data suggest that, besides trauma, hyperglycaemia and hyprelipidemia are able to induce pathophysiological changes in pancreatic islets (iNOS expressing and reduced GSIS) implicating that the nutritional state should be regarded as an important factor for the normal function of islets.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Den första beskrivningen av diabetes mellitus gjordes redan 1500 före Kristus när en faraos läkare noterade att myror samlade sig omkring urin från vissa människor men inte andras. På 1700-talet beskrevs för första gången närvaron av större mängder socker i såväl blod som urin hos diabetiska patienter. På 1920-talet upptäcktes insulin i bukspottkörteln (pancreas) och samtidigt behandlades den första diabetes patienten med extrakt från grispancreas. Insulin produceras i små cellöar (Langerhanska cellöarna) spridda och inbäddade i pancreas körtelvävnad. Dessa cellöar, som påvisades i slutet av 1800-talet, innehåller ett flertal olika celltyper. β-cellerna producerar insulin och utgör den största andelen av cellerna, de ligger i de centrala delarna av cellöarna. I periferin finner man α-cellerna (glukagon), δ-cellerna (somatostatin), F-cellerna (pancreatisk polypeptid) samt övriga celler varav en del tycks innehålla hormonet ghrelin. Ghrelin är ett relativt nyligen påvisat hormon som framförallt produceras i magsäcken. Det har föreslagits att ghrelin styr vårt födointag. Bland annat är blodhalterna av ghrelin låga vid fasta för att strax efter en måltid stiga. Huruvida ghrelin kan påverka insulinutsöndringen är oklart.



Dessutom finns det nerver från olika delar av nervsystemet i öarna; parasympatiska, sympatiska, sensoriska och övriga nerver. Dessa nerver innehåller ett flertal olika signalsubstanser av betydelse bland annat för regleringen av insulinutsöndringen. I de parasympatiska nerverna finner man bland annat PACAP (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) och VIP (Vasoactive intestinal eptide). Tidigare studier har visat att PACAP/VIP reglerar β-cellernas aktivitet, dessutom stimuleras utsöndringen av glukagon. PACAP/VIP verkar via receptorer (mottagare på cellytan).



Insulinutsöndringen styrs på ett komplicerat sätt. I β-cellen är styrningen av energiutnyttjandet via omvandling av ATP till ADP och cAMP en central mekanism. Likaså är Ca2+ av vikt för att reglera frisättningsmekanismen när små säckar av insulin lämnar sitt innehåll vid cellytan.



NO (kväveoxid) är den minsta produkt från humana celler. NO lever mycket kort tid innan det omvandlas till nitrit och nitrat. NO produceras av enzym (NO-syntetas) som det finns olika former av, beroende på var man finner dem. I de Langerhanska cellöarna påträffas två former av enzymet, ett konstitutivt och ett inducerbart. Det har tidigare ansetts att den konstitutiva formen är av betydelse för reglering av insulinfrisättningen och att den inducerbara formen är skadlig för β-cellen.



Total parenteral nutrition (TPN) användes kliniskt för att ge näring till patienter som av olika anledningar inte kan äta. TPN innebär att alla näringsämnen ges i.v. (intra venöst – direkt i blodåder). Genom att ge alla näringsämnen direkt i blodet kommer mag-tarm-kanalens normala styrsystem att kopplas ur. I den kliniska vardagen är det ännu vanligare att ge sockerlösningar i.v. under kortare tider, till exempel inför en operation.



Bukspottkörtelinflammation är ett livshotande tillstånd vanligen orsakat av alkohol eller gallstenar. Det är väl känt att akut bukspottkörtelinflammation i det akuta skedet påverkar sockerbalansen och att många patienter i efterförloppet utvecklar diabetes.



I avhandlingen visas att TPN orsakar en försämrad sockertolerans i så motto att β-cellerna inte förmår producera insulin i samma mängd som normala β-celler. Det visas att ett av problemen är att omvandlingen av ATP till cAMP är störd. I vidare undersökningar kan det visas att det inducerbara NOS uppregleras vid TPN. Förändringarna kommer mycket snabbt och i princip räcker det att ge sockerlösning för att förändra aktiviteten av NOS enzymet. Om man ger PACAP/VIP till dessa djur (in vivo) eller fripreparerade öceller (in vitro) kan man förhindra denna uppreglering och få en insulinfrisättning som liknar den som ses hos normala djur. Samma förändringar i iNOS- aktiviteten ses vid akut pancreatit och sannolikt i samband med andra trauma.



Det visas också att de TPN-behandlade djuren uppvisar mycket låga halter av ghrelin, ett oväntat resultat eftersom dessa djur inte haft något innehåll i sin magsäck under totalt 8 dygn. Detta talar för att hormonkoncentrationen styrs av näringsinnehållet i blodet och inte vad som finns inne i magtarmkanalen. Det kan dessutom visas att ghrelin minskar insulinfrisättningen doch i fysiolgiska koncentrationer.

• author: Qader, Saleem
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Docent Hammarqvist, Folke, Huddinge, Sweden
• organization: Islet cell physiology (research group)
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: Surgery, orthopaedics, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi, Gastroenterologi, Gastro-enterology, Pancreatitis, Ghrelin, TPN, cNOS, iNOS, PACAP, VIP, cAMP, Pancreatic islets, Insulin secretion
• pages: 176 pages
• defense location: Lecture Room 3, Main Building, Lund University Hospital
• defense date: 2004-09-23 10:15:00
• ISBN: 91-628-6216-2
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Saleem S. Qader, Mats Ekelund, Roland Andersson, Stefanie Obermuller and Albert Salehi. Acute pancreatitis, expression of inducible nitric oxide synthase and defective insulin secretion. Cell Tissue Res (2003) 313:271–279.II. Albert Salehi, Saleem S. Qader, Eva Ekblad and Mats Ekelund. Defective insulin secretion during total parenteral nutrition in rat and its normalization by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide 27. Regul Pept. (2004)119: 83-91.III. Saleem S. Qader, Javier Jimenez-Feltström, Mats Ekelund, Ingmar Lundquist and Albert Salehi. Expression of islet inducible nitric oxide synthase and inhibition of glucose stimulated insulin release after long-term lipid infusion in the rat is counteracted by PACAP27: Submitted to AJP-Cell Physiology.IV. Mats Ekelund, Saleem S. Qader, Javier Jimenez-Feldström and Albert Salehi. Selective induction of inducible nitric oxide synthase in pancreatic islet of rat after an intravenous glucose challenge: Manuscript.V. Saleem S. Qader, Albert Salehi, Rolf Håkanson, Ingmar Lundquist and Mats Ekelund. Long-term infusion of nutrients (total parenteral nutrition) suppresses circulating ghrelin in food-deprived rat: Submitted to Regulatory Peptides.VI. Saleem S. Qader, Ingmar Lundquist, Mats Ekelund, Rolf Håkanson and Albert Salehi. Ghrelin activates neuronal constitutive nitric oxide synthase in pancreatic islet cells while inhibiting insulin release and stimulating glucagon release: Submitted to Regulatory Peptides.
• id: ca88fa50-c9c1-4e09-9304-dc35122a4b63 (old id 467274)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:31:50
• date last changed: 2018-11-21 21:05:26