Clinical - cytogenetic correlations in malignant hematologic disorders

Abstract

In the present thesis, clinicogenetic correlations are investigated in a large population-based series of acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndromes (MDS), acute lymphoblastic leukemia, and chronic myeloid leukemia, for which the karyotypes were analyzed at the same center.



The karyotypic pattern, i.e. normal karyotype or 1, 2 or ³3 anomalies, does not differ between males and females, and the frequency of cytogenetically abnormal, even complex, karyotypes does not increase with age. In AML and MDS, total or partial losses of chromosomes 5 and/or 7 are not more common in males, and do not increase with age.



In the survival analyses, the cytogenetically intermediate and poor prognosis AML are shown to do worse with increasing age. The favorable group continues to do relatively well. Only those with favorable or intermediate prognosis karyotypes seem to benefit from more aggressive treatment. In MDS, the prognostic cytogenetic groups suggested by the International Prognostic Scoring System are confirmed, for the first time in a consecutive, population-based series, to be strongly associated with outcome. In the intermediate group, it is also found after adjusting for age and smoking habits, that women live longer.



The frequencies of treatment-related cases (t-AML, t-MDS) are 13% of AML and 16% of MDS, and a quarter of t-AML/t-MDS may be attributable to chemo-/radiotherapy (CT/RT) of non-malignant diseases. Detailed statistical analyses of all available cytogenetic data in AML and MDS emphasize the strong association between prior CT/RT and karyotypic features. Several correlations are verified, while others are refuted. A previously not emphasized association between t(1;3) and t-AML is noted.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Leukemi, "det vita blodet", var ursprungligen en beskrivande diagnos på tillstånd där leukocyter (vita blodkroppar), eller snarare deras maligna, d.v.s. canceromvandlade former, tillväxte i sådan grad att de trängde undan andra blodbildande celler. I en sådan situation drabbas patienterna av blodbrist, infektioner och blödningar. Med tiden har vi lärt oss särskilja olika sjukdoms-grupper med benägenhet att utveckla sådan leukemisk bild. I denna avhandling studeras akut myeloisk leukemi (AML), myelodysplastiska syndrom (MDS), akut lymfatisk leukemi (ALL) och kronisk myeloisk leukemi (KML) hos vuxna. De närbesläktade kroniska myeloproliferativa sjukdomarna och en del lymfo-proliferativa tillstånd kan också utveckla en leukemibild, men tas inte upp här.



Det var inte förrän på 1950-talet, när cytostatika (cellhämmande medel) började användas, som man såg någon som helst behandlingseffekt vid leukemi. Sedan dess har utvecklingen nått en nivå där t.ex. majoriteten av barn-ALL botas med konventionell behandling, d.v.s. utan benmärgstransplantation (BMT). Samma diagnos var 100% dödlig så sent som på tidigt 1970-tal. Vidare har BMT vid KML resulterat i 50% chans till bot för dem som har en donator och i övrigt lämpar sig för sådan behandling. Endast en minoritet av vuxna med AML och ALL men inga med MDS kan idag botas utan BMT. Det senare år en riskfylld behandling, som långt ifrån alla kan bli föremål för och som inte heller kan utlova bot. Nya rön resulterar emellertid ibland i nya behandlingsformer, som ger hopp om bättre resultat framöver. Redan har en ny strategi blivit möjlig vid KML, genom att man lyckats identifiera och angripa den sjukdomsfram-kallande mekanismen, vilken orsakas av denna sjukdoms specifika genetiska avvikelse.



Redan konventionell cytostatikabehandling innebär risker för patienterna, såväl på kort som på lång sikt. Det är därför angeläget att försöka urskilja prognosfaktorer för att kunna ge en för patienten optimal behandling. Att ge mer behandling "för säkerhets skull" är inte alltid bättre. Ett mål är att kunna urskilja de patienter som kan botas med en standardbehandling och reservera de kraftigare behandlingsmodellerna för dem med mera hotfull prognos. Minst lika viktigt är det att försöka identifiera de patienter, som inte kommer att uppnå remission oavsett behandlingsintensitet. Dessa patienter kan sannolikt få betydligt bättre livskvalitet och längre överlevnad med välavpassade doser i en sjukdomsbromsande strategi än med en aggressiv behandling för närvarande.



Människans celler innehåller normalt 46 kromosomer som kan identifieras i höguppläsande mikroskop efter färgning med bandningstekniker. Man ser normalt två könskromosomer, X och Y, samt 22 par s.k. autosomer. Den normala kromosomuppsättningen (karyotypen) skrivs 46,XX för kvinnor och 46,XY för män. Genetiska skador kan ge synbara förändringar i karyotypen. En fortsatt utveckling av metoder för genetiska analyser ligger till grund för vår förståelse av uppkomst och utveckling av olika cancerformer. De senaste två decennierna har sådana undersökningar dessutom blivit vedertagna instrument vid diagnostik och prognosbedömning av maligna blodsjukdomar. Man har funnit att vissa kromosomavvikelser i de sjuka cellerna medför en bättre prognos, medan andra är starkt förknippade med ogynnsam prognos. Vilka dessa avvikelser är varierar mellan de olika sjukdomarna.



Kromosomavvikelser kan uppstå spontant, men kan även orsakas av yttre faktorer. Bensen och strålning är två exempel på kända leukemiframkallande sådana. Många andra har föreslagits. Cytostatika och strålbehandling har förbättrat situationen för många cancerpatienter, men olyckligtvis kan båda behandlingsformerna orsaka att patienten utvecklar en hematologisk malignitet ("blodcancer") senare i livet. Det finns kända samband mellan vissa typer av cytostatika och specifika kromosomavvikelser, på så sätt att vissa förändringar talar för att skadan åstadkommits av ett cytostatikum med en viss verkningsmekanism.



Den aktuella studien är en tillbakablick omfattande alla patienter med hematologiska maligniteter, som har kromosomundersökts i Lund under perioden 1976-1993. Tidigare rapporter om samband mellan sjukdomsbild och kromosommönster är ofta begränsade i sin generaliserbarhet på grund av att materialen varit små eller patienterna utvalda. Dessutom har ofta ingen köns- eller åldersuppdelning gjorts, vilket omöjliggjort urskiljning av eventuella skillnader mellan män och kvinnor samt mellan olika åldersgrupper. Den aktuella studiens speciella styrka är att den grundar sig på en stor och väldefinierad grupp patienter, att den genetiska analysen utförts vid ett och samma laboratorium, samt att adekvat statistisk analys tillämpats.



Den primära klassifikationen och beskrivningen av patienterna redovisas i delarbete I. Bland annat visas att karyotypmönstret i de sjuka cellerna vid maligna blodsjukdomar inte skiljer sig mellan män och kvinnor eller i olika åldersgrupper. Detta är av stort intresse, eftersom man tidigare oftast antagit att män och äldre har högre frekvens kromosomförändringar. Sådana antaganden har grundats på att män traditionellt ansetts vara mer yrkesexponerade för mutagena (kromosomskadande) faktorer, samt att det genetiska materialets stabilitet minskar med åldern.



Resultaten av överlevnadsstudierna vid AML och MDS redovisas i delarbeten II och III. Överlevnadsanalyserna för AML visar vid jämförelse mellan två tidsperioder (1976-1987 och 1988-1993) att patienter med prognostiskt gynnsamt karyotypmönster lever längre, medan de med ogynnsamt sådant har en oförändrat kort överlevnad. Den senare gruppen har således inte fått någon positiv nettoeffekt av att förbättrad understödjande behandling möjliggjort kraftfullare behandling under den senare perioden. Beträffande MDS visas en sämre överlevnad för män än för kvinnor i gruppen med prognostiskt intermediära karyotypavvikelser, även när hänsyn tagits till åldersfördelning och viktiga förväxlingsfaktorer. Någon sådan könsskillnad är inte påvisad tidigare och är av stort principiellt intresse.



Prognosstudierna ger ytterligare stöd för individualisering och optimering av behandling. Det är möjligt att vi idag överbehandlar patienter såväl i den prognostiskt gynnsamma gruppen, som i den sämsta. Detta ökar i så fall de behandlingsrelaterade riskerna i båda grupperna, utan att man uppnår någon positiv effekt på överlevnad eller livskvalitet.



Det aktuella patientmaterialet visar att c:a 13% AML och 16% MDS uppstår som följd av tidigare cytostatika- eller strålbehandling. Dessutom noteras att nästan en fjärdedel av dessa fått sådan behandling mot icke-malign sjukdom. Efter sammanslagning med de i litteraturen beskrivna AML och MDS med avvikande karyotyp, har samband mellan typ av föregående behandling, sjukdomsgrupp och karyotypavvikelser analyserats. Denna detaljerade analys framhäver och stärker flera tidigare beskrivna samband, samtidigt som andra tidigare föreslagna korrelationer motsäges. Helt klart är att det finns ett starkt samband mellan karyotypfynd och tidigare cytostatika-/strålbehandling. Indirekt ger analyserna av samband mellan specifika kromosomavvikelser och föregående cytostatika-/strålbehandling också möjlighet till ökad förståelse av mekanismer som ligger till grund för uppkomsten av maligna blodsjukdomar.

• author: Mauritzson, Nils
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Hast, Robert, Department of Hematology, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden.
• organization: Division of Hematology and Transfusion Medicine
• alternative title: Kliniska - cytogenetiska samband vid maligna blodsjukdomar
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Hematology
• keywords: Hematologi, extracellular fluids, Haematology, treatment-related., prognosis, gender, age, morphology, Karyotype, hematologic malignancies, extracellulära vätskor, Cytology, oncology, cancerology, Cytologi, onkologi, cancer
• pages: 126 pages
• defense location: Föreläsningssal 1, Centralblocket (Lecture Hall 1, Main building) Lund University Hospital
• defense date: 2002-05-23 10:15:00
• ISBN: 91-628-5165-9
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I: Mauritzson N, Johansson B, Albin M, Billström R, Ahlgren T, Mikoczy Z, Nilsson PG, Hagmar L, Mitelman F. A single-center population-based consecutive series of 1500 cytogenetically investigated adult hematological malignancies: karyotypic features in relation to morphology, age and gender. Eur J Haematol 1999; 62:95-102. Article: II: Mauritzson N, Johansson B, Albin M, Rylander L, Billström R, Ahlgren T, Mikoczy Z, Strömberg U, Mitelman F, Hagmar L, Nilsson PG. Survival time in a population-based consecutive series of adult acute myeloid leukemia - the prognostic impact of karyotype during the time period 1976-1993. Leukemia 2000; 14:1039-1043. Article: III: Mauritzson N, Johansson B, Rylander L, Albin M, Strömberg U, Billström R, Ahlgren T, Mikoczy Z, Mitelman F, Hagmar L, Nilsson PG. The prognostic impact of karyotypic subgroups in myelodysplastic syndromes is strongly modified by sex. Br J Haematol 2001; 113:347-356. Article: IV: Mauritzson N, Albin M, Rylander L, Billström R, Ahlgren T, Mikoczy Z, Björk J, Strömberg U, Nilsson PG, Mitelman F, Hagmar L, Johansson B. Pooled analysis of clinical and cytogenetic features in treatment-related and de novo adult acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes based on a consecutive series of 761 patients analyzed 1976-1993 and on 5098 unselected cases reported in the literature 1974-2001. Submitted for publication.
• id: 46a9b0b1-149d-4db1-89f6-33c2633ba695 (old id 464648)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:29:17
• date last changed: 2018-11-21 21:05:10