Advanced

Frontotemporal dementia - symptoms and brain pathology

Landqvist, Maria LU (2014) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2014:134.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Frontotemporal demens (FTD) är en grupp av demenssjukdomar som främst drabbar

hjärnans pannlober och främre tinninglober. Gemensamt för FTD-sjukdomarna är en

fortskridande nervcellsförlust och förtvining av framför allt hjärnbarken. Sjukdomen

medför personlighetsförändring med beteendestörningar, förändringar i känsloliv och

kognitiva svårigheter. En försämring av språk och talförmåga samt motoriska

symptom är också vanligt förekommande.

Hos yngre som drabbas av demenssjukdom (<65 år) utgör FTD uppemot 20 % och

är näst Alzheimers sjukdom den vanligaste demenssjukdomen. Sjukdomen börjar

smygande, oftast i 50-60 års ålder,... (More)
Popular Abstract in Swedish

Frontotemporal demens (FTD) är en grupp av demenssjukdomar som främst drabbar

hjärnans pannlober och främre tinninglober. Gemensamt för FTD-sjukdomarna är en

fortskridande nervcellsförlust och förtvining av framför allt hjärnbarken. Sjukdomen

medför personlighetsförändring med beteendestörningar, förändringar i känsloliv och

kognitiva svårigheter. En försämring av språk och talförmåga samt motoriska

symptom är också vanligt förekommande.

Hos yngre som drabbas av demenssjukdom (<65 år) utgör FTD uppemot 20 % och

är näst Alzheimers sjukdom den vanligaste demenssjukdomen. Sjukdomen börjar

smygande, oftast i 50-60 års ålder, men debut både så tidigt som i 30-40 års ålder

eller över 80 år förekommer. Överlevnad från symptomdebut är oftast 8-10 år, men

kan variera mellan 2 och 25 år. Orsakerna till FTD-sjukdomarna är fortfarande

ofullständigt kända, diagnosen är svår att ställa och den diagnostiska förseningen kan

vara flera år.

Beroende på vilka symptom som är mest framträdande kan FTD delas in i flera

varianter; beteendevariant (bvFTD), två språkvarianter som kallas progressiv ickeflytande

afasi (PNFA) respektive semantisk demens (SD) samt FTD med

motorneuronsjukdom/amyotrofisk lateralskleros (FTD-ALS). Nya forskningsfynd

inkluderar även de båda Parkinsonliknande sjukdomarna progressiv supranukleär

pares (PSP) och corticobasal degeneration (CBD). Fortfarande föreligger stora

svårigheter att utifrån den kliniska bilden förutsäga vilka underliggande

hjärnförändringar som ligger bakom hos den enskilde individen. Hos majoriteten av

FTD-patienterna återfinns ett av tre hittills identifierade sjukliga proteiner och dessa

ligger numera till grund för den neuropatologiska diagnostiken; Tau, TDP-43 (TAR

DNA-binding protein 43) eller FUS (fused in sarcoma). Inom såväl den tau-positiva

som den TDP-43 positiva gruppen finns ytterligare undergrupper.

Ärftlighet för liknande demenssjukdom förekommer hos ca 30-50% av patienterna.

Hos en del patienter kan man påvisa en av flera genetiska mutationer. En nyligen

upptäckt förändring på kromosom 9 (C9ORF72) har visat sig vara den vanligaste

genetiska orsaken till FTD i Skandinavien.

47

Hög förekomst av psykiska sjukdomar (såsom schizofreni) har noterats hos släktingar

till patienter med FTD men mer forskning behövs för att verifiera dessa fynd.

I nuläget finns ingen botande eller bromsande behandling. En förutsättning för att

kunna utveckla verksamma behandlingar är dels att ställa korrekt diagnos i tidigt

sjukdomsskede samt att hitta markörer för vilka hjärnförändringar som föreligger. En

sådan sjukdomsmarkör skulle t ex kunna vara ett protein som kan mätas i blod eller

ryggvätska.

Min doktorsavhandling fokuserar dels på bakomliggande faktorers betydelse för

uppkomst av FTD, dels studier av kliniska kännetecken och sjukdomsmarkörer som

kan förbättra diagnostik och ha betydelse för vård och behandling.

I studie I fann vi att proteinet neurofilament light (NFL) i ryggvätskan var förhöjt vid

FTD jämfört med friska kontroller och patienter med Alzheimers sjukdom. Nivån av

NFL var högst i den kliniska undergruppen SD. Vid neuropatologiskt verifierad FTD

fann vi högst NFL-nivåer i de fall där vi inte kunde påvisa sjuklig ansamling av

proteinet tau i hjärnan.

Kliniska symptom och neuropatologiska fynd studerades i tre generationer i en stor

familj med bvFTD där C9ORF72 identifierats (studie II). Vi fann en överraskande

hög förekomst av psykotiska symptom och smärtproblematik (icke typiska

demenssymptom). Den neuropatologiska undersökningen visade att patienterna hade

det sjukliga proteinet TDP-43 i hjärnan.

De oväntade resultaten med hög förekomst av såväl smärtproblematik som psykotiska

symptom motiverade till fortsatta studier av dessa specifika symptom hos ett större

antal patienter.

I arbete III och IV analyserades kliniska journaler och hjärnmaterial från 97

demenspatienter som under livet följts på Psykogeriatriska kliniken i Lund

(nuvarande Minneskliniken) och som vid neuropatologisk undersökning på

Neuropatologen i Lund under åren 1969-2013 påvisats ha FTD-förändringar i

hjärnan.

Vi fann att genomsnittlig ålder vid insjuknandet var 58 år. 93% insjuknade före 70

års ålder. Sjukdomsdurationen varierade mellan 1 och 28 år, men var i genomsnitt 8

år. Vi fann ingen könsskillnad. Ärftlighet för liknande demenssjukdom förelåg hos

40%.

Arbete III fokuserade på kroppsliga klagomål (smärta, bl. a. från mage och tarm,

muskler/skelett, huvudvärk/migrän) samt avvikande smärtreaktion (överdriven eller

utebliven smärtreaktion). Vi fann att långvarig smärtproblematik, utan medicinsk

påvisbar orsak, eller avvikande smärtreaktion förelåg hos ca 40% av patienterna. Ingen

säker koppling till förändringar i specifika hjärnområden eller någon viss

proteinpatologi kunde identifieras.

48

I arbete IV studerades förekomsten av psykotiska symptom och dess eventuella

relation till specifika hjärnförändringar. Psykotiska symptom (hallucinationer,

vanföreställningar, eller paranoia) förekom någon gång under sjukdomsförloppet hos

cirka 1/3 av alla patienter och fanns hos patienter inom alla proteinpatologiska

undergrupper. Allra vanligast var det hos patienter med proteinet FUS eller hos de

patienter där vi inte kunde hitta något specifikt protein. Vi fann en stark koppling

mellan psykotiska symtom och högersidiga hjärnförändringar. I samma studie såg vi

att yngre patienter initialt fick andra diagnoser än FTD, oftast depression eller psykos,

i betydligt högre utsträckning än äldre patienter. 42% av alla FTD patienter fick

initialt en psykiatrisk diagnos och 34% en annan demensdiagnos. Senare i förloppet

fick dock majoriteten korrekt diagnos, men det dröjde i genomsnitt 4 år från de första

sjukdomssymptomen.

Longitudinella studier där man under sjukdomsförloppet fokuserar på olika symptom

och markörer samt i uppföljning även korrelerar dessa fynd till sjukliga förändringar i

hjärnan ökar vår möjlighet att ställa rätt diagnos tidigt och kan i förlängningen bidra

till att finna behandlingsmetoder. (Less)
Abstract
Frontotemporal dementia (FTD) is the clinical term for a heterogeneous group of dementia disorders with symptoms emerging

from frontotemporal lobar degeneration (FTLD). FTD encompasses the behavioural variant (bvFTD) and the progressive

aphasias: progressive non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia (SD). Neuropathological classification is based on

protein pathology with three major subgroups: Tau, TDP-43 and FUS. Early clinical diagnosis is challenging and prediction of

neuropathological subtype is often not possible.

The objective was to identify clinical markers (biomarkers or specific symptoms), of possible diagnostic value. In paper I

potential cerebrospinal fluid biomarkers... (More)
Frontotemporal dementia (FTD) is the clinical term for a heterogeneous group of dementia disorders with symptoms emerging

from frontotemporal lobar degeneration (FTLD). FTD encompasses the behavioural variant (bvFTD) and the progressive

aphasias: progressive non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia (SD). Neuropathological classification is based on

protein pathology with three major subgroups: Tau, TDP-43 and FUS. Early clinical diagnosis is challenging and prediction of

neuropathological subtype is often not possible.

The objective was to identify clinical markers (biomarkers or specific symptoms), of possible diagnostic value. In paper I

potential cerebrospinal fluid biomarkers were examined. Increased neurofilament light protein (NFL) was seen in FTD

compared to Alzheimer’s disease and healthy controls, particularly in the clinical subtype SD and in tau-negative cases. In

paper II clinical and neuropathological characteristics in a large bvFTD family with a newly identified mutation (C9ORF72

expansion) were analysed. Despite age variations at onset and duration, symptomatology was strikingly homogenous.

Unexpectedly, psychotic symptoms and extensive somatic complaints, not included in current FTD criteria, were common.

These symptoms were further analysed in an extended neuropathologically verified cohort (paper III, IV) and both symptom

categories were found in about 1/3 of all cases. There was no clear correlation with protein pathology. Psychotic symptoms

correlated strongly with right-predominant brain pathology. Clinical misdiagnosis, often psychiatric, was especially common

among young patients and in those with psychotic symptoms. Our findings highlight the clinical importance of recognizing

symptoms not included in current criteria to achieve a better understanding of these phenomena and to improve diagnostics. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • professor Bogdanovic, Nenad, Department of Geriatric Psychiatry, Oslo, Norway
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
genetics, neuropsychiatric symptoms, protein pathology, clinical diagnosis, neuropathology, biomarkers, Frontotemporal dementia
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2014:134
pages
120 pages
publisher
Department of Psychogeriatrics, Department of Clinical Sciences
defense location
Stora Föreläsningssalen, Wigerthuset, Klinikgatan 22, Lund
defense date
2014-12-06 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-7619-063-0
language
English
LU publication?
yes
id
4380e8dc-409b-488a-a9e6-b14c8b135ab0 (old id 4777598)
date added to LUP
2014-11-12 08:19:56
date last changed
2016-09-19 08:44:46
@phdthesis{4380e8dc-409b-488a-a9e6-b14c8b135ab0,
  abstract     = {Frontotemporal dementia (FTD) is the clinical term for a heterogeneous group of dementia disorders with symptoms emerging<br/><br>
from frontotemporal lobar degeneration (FTLD). FTD encompasses the behavioural variant (bvFTD) and the progressive<br/><br>
aphasias: progressive non-fluent aphasia (PNFA) and semantic dementia (SD). Neuropathological classification is based on<br/><br>
protein pathology with three major subgroups: Tau, TDP-43 and FUS. Early clinical diagnosis is challenging and prediction of<br/><br>
neuropathological subtype is often not possible.<br/><br>
The objective was to identify clinical markers (biomarkers or specific symptoms), of possible diagnostic value. In paper I<br/><br>
potential cerebrospinal fluid biomarkers were examined. Increased neurofilament light protein (NFL) was seen in FTD<br/><br>
compared to Alzheimer’s disease and healthy controls, particularly in the clinical subtype SD and in tau-negative cases. In<br/><br>
paper II clinical and neuropathological characteristics in a large bvFTD family with a newly identified mutation (C9ORF72<br/><br>
expansion) were analysed. Despite age variations at onset and duration, symptomatology was strikingly homogenous.<br/><br>
Unexpectedly, psychotic symptoms and extensive somatic complaints, not included in current FTD criteria, were common.<br/><br>
These symptoms were further analysed in an extended neuropathologically verified cohort (paper III, IV) and both symptom<br/><br>
categories were found in about 1/3 of all cases. There was no clear correlation with protein pathology. Psychotic symptoms<br/><br>
correlated strongly with right-predominant brain pathology. Clinical misdiagnosis, often psychiatric, was especially common<br/><br>
among young patients and in those with psychotic symptoms. Our findings highlight the clinical importance of recognizing<br/><br>
symptoms not included in current criteria to achieve a better understanding of these phenomena and to improve diagnostics.},
  author       = {Landqvist, Maria},
  isbn         = {978-91-7619-063-0},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {genetics,neuropsychiatric symptoms,protein pathology,clinical diagnosis,neuropathology,biomarkers,Frontotemporal dementia},
  language     = {eng},
  pages        = {120},
  publisher    = {Department of Psychogeriatrics, Department of Clinical Sciences},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Frontotemporal dementia - symptoms and brain pathology},
  volume       = {2014:134},
  year         = {2014},
}