Identification of Unique Hematopoietic Stem Cell Properties

Abstract

Hematopoietic stem cells (HSC) are sufficient and required for life long production of all blood cell lineages. Steady state HSCs are largely quiescent and we demonstrate that the kinetics of HSC cell cycling are slower compared to more committed progenitor cells also during expansion and self-renewal ex vivo and in physiological conditions. Such slow kinetics during cell division might reflect a unique cell cycle transit of HSCs that could be critical for maintenance of the indispensable HSC pool and explain the observed loss of engraftment capacity of dividing cells in bone marrow populations enriched for HSCs.



Recent studies have suggested that HSCs might possess a much broader differentiation potential but in most cases the reported efficiency of such developmental plasticity has been rather low. We demonstrate that HSCs efficiently engraft within the infarcted myocardium following transplantation. However, engraftment is transitory and hematopoietic in nature. Our findings challenge the experimental basis for ongoing extensive clinical bone marrow transplantation trials of myocardial infarction patients, as these trials were largely initiated on the assumption that HSCs could generate high levels of cardiomyocytes through transdifferentiation. In contrast, low frequency HSC-derived cardiomyocytes were observed outside the infarcted myocardium, but were exclusively derived through cell fusion. Although such heterotypic cell fusion with hematopoietic cells and cardiomyocytes, Purkinje neurons, skeletal muscle and hepatocytes could be detected following injury induction of adult mice it did not occur in steady state tissues. On the other hand during fetal development lymphocyte-derived hepatocytes and Purkinje neurons demonstrate for the first time that the hematopoietic system might contribute toward non-hematopoietic cell lineages through fusion during normal fetal development.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Konstant produktion av blodceller i benmärgen krävs för att bibehålla normal syretransport i blodet, sårläkning och ett effektivt immunförsvar. Bakom denna produktion ligger hematopoetiska blodstamceller som regleras av en komplex interaktion mellan dem och deras omgivning. Varje blodstamcell kan med självförnyande celldelningar, där minst en dottercell bibehåller en stamcellsidentitet, producera alla typer av blodceller och bidra till blodbildning genom hela livet. De är företrädelsevis lågaktiva i benmärgen, men har i flera avseenden tillskrivits unika egenskaper i situationer då de sätts ur sitt normala tillstånd. Det är några av dessa situationer denna avhandling berör.



De senaste åren har blodstamceller i flera studier ansetts bidra till andra celltyper än blodceller. Benmärgsceller, anrikade för blodstamceller, har transplanterats till olika modeller av organskada i möss med förhoppning om att regenerativ miljö i skadad vävnad ska stimulera dem att bidra till bildning av andra celler än blodceller. De initiala fynden från sådana experiment har skapat stora förväntningar på användning av blodstamceller för cellterapi på patienter med olika degenerativa sjukdomstillstånd. Från våra studier av möss med experimentellt inducerad hjärtinfarkt kan vi konstatera att blodstamceller saknar potential att bilda hjärtmuskelceller och att den enda mekanism med vilken blodceller bidrar till hjärtmuskel är genom fusion med överlevande hjärtmuskelceller. Dessa fynd kullkastar underlaget för pågående kliniska studier samt storskalig etablering av benmärgsinjektion i hjärtat som behandlingsmetod för patienter med hjärtinfarkt. Hur hybrider av två olika ursprungsceller bildas eller vilken biologisk relevans de har återstår att visa. Eftersom bildning av dessa sker med låg frekvens och endast efter kraftig skada i den studerade vävnaden, talar mycket för att fusion mellan blodceller och andra celler inte är ett normalt fenomen med biologisk betydelse i vuxna individer. Å andra sidan visar vi att blodstamceller transplanterade till möss tidigt under fosterutvecklingen kan bidra till bildning av hepatocyter i levern och Purkinjeceller i lillhjärnan. Uppenbarligen kan blodstamceller under en kort period av fosterutvecklingen inverka på normal utveckling av dessa organ. Dessa primära fynd måste nogrannt reproduceras och karaktäriseras och mekanismerna bakom cellfusion måste identifieras innan vi vet om de är ett resultat av en naturlig biologisk process som går att manipulera och utnyttja för terapeutiska syften.



Vanligtvis är stamceller inaktiva, vilket innebär att de är mindre mottagliga för stimulans av tillväxtfaktorer och inte delar sig för att bilda nya stamceller eller blodceller. Under vissa betingelser, som vid infektioner eller blödningar då kraftig ökning av antalet blodceller krävs, kan de dock exponentiellt öka bildningen av blodceller. Att bibehålla en inaktiv status är förmodligen en nödvändig egenskap för att bibehålla livslång blodcellsproduktion och det har därför antagits att aktiv celldelning av blodstamceller leder till reducerad stamcellsförmåga. Detta antagande baseras på experimentella observationer som antyder att stamceller som delar sig har sämre stamcellsegenskaper än de som är inaktiva. Vi har studerat detta och kan visa att celldelning inte leder till förlust av stamcellsförmåga samt att den observerade skillnaden mellan anrikade blodstamceller i inaktivt och aktivt tillstånd beror på en för dem unik reglering av celldelningscykeln. Detta resulterar i en långsammare delningscykel och därmed en huvudsaklig distribution av blodstamceller bland icke delande celler. Dessa fynd är av stor vikt för att förstå och vidare undersöka några av de definierande egenskaperna hos blodstamceller, nämligen att självförnya sig och bibehålla blodbildning genom livet.

• author: Nygren, Jens
• supervisor: Sten Eirik W Jacobsen
• opponent: Professor Lemischka, Ihor, Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, USA
• organization: Faculty of Medicine
• publishing date: 2005
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cell and Molecular Biology
• keywords: Kardiovaskulära systemet, Cardiovascular system, Hematologi, extracellulära vätskor, Haematology, extracellular fluids, cell cycle, fusion, transdifferentiation, plasticity, Medicine (human and vertebrates), Medicin (människa och djur), quiescence, hematopoietic stem cell, self-renewal
• pages: 99 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Lund
• defense date: 2005-11-25 09:00:00
• ISBN: 91-85439-99-1
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Jens M Nygren, Stefan Jovinge, Martin Breitbach, Petter Säwén, Wilhelm Röll, Jörgen Hescheler, Jalal Taneera, Bernd K Fleischmann and Sten Eirik W. Jacobsen. 2004. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation. Nature Medicine., vol 10 pp 494-501.; Jens M. Nygren, Karina Liuba, Simon Stott, Martin Breitbach, Stefan Jovinge, Wilhelm Röll, Deniz Kirik, Bernd K. FLeischmann, Anders Björklund and Sten Eirik W. Jacobsen. 2005. Lymphocytes contribute to non-hematopoietic cell lineages during development. (submitted); Jens M. Nygren, David Bryder and Sten Eirik W. Jacobsen. 2005. Uniquely protracted G1 transit of self-renewing hematopoietic stem cells. (submitted) The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Hematopoietic Stem Cell Laboratory (013022012), Faculty of Medicine (000022000)
• id: 47c6a2c8-926c-4924-b047-337d72c72434 (old id 545598)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:06:50
• date last changed: 2018-11-21 20:38:49