Tuberculosis case finding in HIV-positive adults receiving care at health centres in Ethiopia

Abstract

Rapid, accurate diagnosis and management of TB in HIV-positive individuals is critical for the success of antiretroviral treatment programmes in primary health care in Sub-Saharan Africa. These studies aim to develop and evaluate methods for TB case finding in adults receiving care at Ethiopian health centres. The prevalence of active TB in a prospective cohort of 812 HIV-positive adults was determined; the diagnostic performances of sputum Xpert MTB/RIF assay and urinary lipoarabinomannan (LAM) antigen detection were evaluated; a clinical algorithm for categorization of TB risk was developed; and TB treatment outcomes in patients identified through active and passive case finding were compared. Active TB was bacteriologically confirmed in 137/812 (16.9%) participants. The Xpert MTB/RIF assay detected two-thirds of culture-positive TB cases, improving case detection rate by 47.4% using smear microscopy as a base case. Urine LAM identified 25.8% of TB cases, but high rates of false-positive reactions were observed. A combination of sputum smear microscopy and urine LAM yielded an overall sensitivity of 66.7% in a subset with CD4 count ≤100 cells/mm3. A clinical scoring algorithm was constructed based on characteristics independently associated with bacteriologically confirmed TB (cough, Karnofsky performance score ≤80, mid-upper arm circumference <20 cm, hemoglobin <10 gm/dL, and peripheral lymphadenopathy) in persons with positive WHO TB symptom screen results. This algorithm could categorize patients into 3 risk groups based on their likelihood of having TB. This strategy would reduce the proportion of individuals in need of further TB investigations by 255/569 (45%). TB/HIV-co-infected patient diagnosed through active case finding had less severe clinical characteristics but treatment outcome remained the same with the cases identified through passive case finding. In this setting, the burden of TB is high, HIV-positive individuals may be categorized using the 2 algorithms, and Xpert MTB/RIF assay is recommended for further TB investigation.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Tuberkulos (tbc) är en av de sjukdomar som sedan tusentals år orsakat mest lidande för mänskligheten. Mycobacterium tuberculosis är den bakterie som orsakar tbc hos människor. Att vi lever tätare inpå varandra på grund av växande befolkning globalt gör att denna luftburna smitta kan fortleva. Fattigdom och undernäring är viktiga bidragande orsaker som förklarar varför de flesta fall av tbc i dagens värld inträffar i låg-och medelinkomstländer.

De tre senaste decennierna har hiv och dess förmåga att göra de smittade mer mottagliga för tbc försvårat diagnostiken och komplicerat behandlingen av tbc, vilket medfört kraftigt ökad dödlighet i tbc. Tbc är den vanligaste sjukdom som leder till döden hos hivpositiva. Bara under 2013 dog en och en halv miljon människor i världen på grund av tbc, varav de flesta levt i fattiga delar av världen. Hos hivpositiva, som har försvagat immunförsvar, blir tbc-symtomen mer ospecifika – ofta endast kraftig avmagring och feber. Dessutom är nuvarande metoder för att upptäcka tbc opålitliga hos hiv-positiva.

Tbc utgör ett särskilt hot mot folkhälsan i Afrika söder om Sahara eftersom en stor andel av personer med tbc samtidigt är hiv-positiva. Minst 2/3 av världens hiv-positiva lever i denna del, och av alla tbc-fall bland hivpositiva globalt rapporterades under 2013 cirka 80 % från denna region. Från obduktionsunder-sökningar av hivpositiva som dött vet man att upp till två tredjedelar orsakats av tbc – som i de flesta fall inte har upptäckts i livet. Därmed har man missat en sjukdom som går att behandla och bota med läkemedel, även hos hiv-positiva. Under 2000-talet har tillgången till effektiv behandling mot hiv (antiretroviral terapi; ART) ökat kraftigt i Afrika. De flesta får sin behandling av sköterskor på vårdcentraler. ART har räddat miljontals människor till livet – men fortfarande är den höga förekomsten av tbc ett hot mot hiv-positiva, särskilt i de länder som har minst resurser och samtidigt högst förekomst av tbc.

I låginkomstländer där hälsosektorn tvingas till hårda prioriteringar krävs enkla och billiga metoder för att begränsa spridningen av tbc. Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderar därför olika strategier för tbc-bekämpning. Exempelvis uppmuntrar man till att aktivt leta efter tbc bland hivpositiva i samband med deras besök i sjukvården, oavsett om patienterna har symtom tydande på tbc eller inte. Syftet med detta aktiva letande efter fall (Active case-finding; ACF) är att hitta fallen tidigt, innan sjukdomen försvåras, för att minska dödligheten och risken för vidare smittspridning. WHO har också lanserat en enkel bedömningsmall som bygger på att förekomst eller avsaknad av vissa symtom (hosta, feber, viktnedgång och nattsvettningar) kan avgöra om en person bör bli föremål för ytterligare tbc-utredning. Denna symtomscreening har dock inte fått önskat genomslag – förmodligen eftersom den ibland inte kan utesluta tbc hos mer än 20 %. Detta innebär att en majoritet av hivpositiva egentligen måste utredas för tbc – med metoder som inte finns tillgängliga. I praktiken betyder det att man ofta avstår helt från tbc-utredningar och därmed missar diagnosen. I stället är i praktiken den passiva strategin där hivpatienten söker sjukvård när hen är sjuk (Passive case-finding; PCF) det vanligaste sättet för den med hiv och tbc dubbelinfekterade patienten att få kontakt med sjukvården.

Detta förklarar att endast två tredjedelar av tbc-fallen globalt verkligen blir diagnosticerade. Denna höga andel oidentifierade, och många gånger smittsamma, fall beror till stor del på avsaknad av optimal tbc-diagnostik. Särskilt saknas pålitliga, enkla och billiga snabbtester som även fungerar hos hivpositiva och som kan utföras där behovet är som störst. Detta får till följd att en stor andel hivpositiva, särskilt de som sköts inom primärvården, ofta sätts in på bromsmedicinering (antiretroviral terapi; ART) utan att deras tbc upptäckts eller behandlats. När immunförsvaret triggas med ART finns risk att tbc-infektionen framkallar en häftig immuneffekt med svåra följdverkningar för patienten, i värsta fall även död.

WHO ägnar särskild uppmärksamhet till de 22 länder i världen som är svårast drabbade av tbc. Av dessa är Etiopien nummer sju. 2013 beräknades antalet tbc-fall uppgå till 224 per 100 000 invånare men beräkningen grundar sig på riktade studier och i verkligheten missas minst en tredjedel av alla tbc-fall. På motsvarande sätt har hivförekomsten i Etiopien beräknats till 1,5 % av befolkningen. Det finns emellertid stora variationer inom landet med särskilt hög förekomst längs de stora transportleder som korsar landet och binder samman huvudorterna med varandra och med grannländerna.

För denna avhandling, som bygger på fyra delarbeten, rekryterades en kohort av 812 hivpositiva vuxna som fick sin vård och behandling på vårdcentraler i Oromiaregionen i centrala Etiopien, längs den Panafrikanska huvudvägen som förbinder huvudstaden Addis Abeba med Djibouti vid kusten. Det övergripande syftet var att mäta förekomsten av tbc i denna befolkning, och att utvärdera diagnostiska metoder och strategier för att upptäcka tbc bland hivpositiva som sköts i primärvården. Samtliga deltagare, oavsett om de hade symtom eller inte, undersöktes för tbc med en rad olika tester. Förutom med WHOs symtomalgoritm och direktmikroskopi av upphostningsprov, som redan tidigare gjordes rutinmässigt på vårdcentralerna, togs upphostningsprov för bakterieodling samt test med en kommersiellt tillgänglig och för låginkomstländer anpassad apparatur (Xpert MTB/RIF). Med denna teknik testas provet för förekomst av tbc-bakteriens arvsmassa [Delarbete I]. Dessutom samlades urin in för analys av förekomst av lipoarabinomannan (LAM), ett ämne som finns i cellväggen hos tbc-bakterien och som utsöndras via urinen hos patienter med svår tbc-sjukdom [Delarbete II]. Samtidigt samlades uppgifter om symtom, resultat av kroppsundersökning och enkla laboratorietester, hos studiedeltagarna in. Med hjälp av statistiska modeller skapades utifrån dessa uppgifter ett instrument som kompletterar WHOs bedöm-ningsmall, och som bättre särskiljer de som har tbc från de som inte har sjukdomen [Delarbete III].

I en annan kohort som skapades på delvis andra vårdcentraler och sjukhus men i samma område, inkluderades hiv-positiva patienter som sökt vård på grund av symtom (PCF) och diagnosticerats med tbc på grundval av nationella riktlinjer. Patienterna i de två kohorterna, som alltså representerade strategierna ACF och PCF enligt ovan, följdes över tid för att kunna påvisa eventuella skillnader i utfallet av tbc-behandlingen [Delarbete IV].

I delarbete I beskrivs nyttan av att aktivt leta efter tbc hos patienter med hiv (ACF) med hjälp av mer avancerade metoder än de som traditionellt används inom primärvården. Av 812 hivpositiva patienter som inkluderades i studien befanns 145 (17,9 %) ha tbc. Jämfört med mykobakterieodling, som användes som referens-metod, upptäckte PCR-metoden Xpert MTB/RIF cirka två tredjedelar av fallen. Det var 47,4 % fler jämfört med direktmikroskopi av upphostningsprov som annars var den enda tillgängliga metoden på hälsocentralerna. Xpert MTB/RIF fungerade bäst bland dem med positiv direktmikroskopi och bland personer med svårt nedsatt immunförsvar. Även om denna metod upptäckte tbc hos fler personer än direktmikroskopi missades således ändå 1/3 av tbc-fallen. De fall som missades med Xpert MTB/RIF hade dock mindre allvarlig sjukdomsbild, och även om tbc-behandling inleddes betydligt senare hos dem medförde detta inte någon ökad risk för död under uppföljningstiden.

Även om principen att leta efter LAM i urin är tilltalande med möjlighet att analysera provet direkt i samband med patientens besök på hälsocentralen visade i delarbete II det kommersiellt tillgängliga testet, Determine TB-LAM, dålig känslighet såväl som att många blev falskt positiva. Av de hivpositiva studiedeltagarna som var positiva i odling och/eller Xpert MTB/RIF var endast 25,8 % positiva i urintestet. Determine TB-LAM skulle dock kunna övervägas för användning tillsammans med direktmikroskopi eftersom dessa två enkla metoder tillsammans ledde till upptäckt av två tredjedelar av de säkerställda tbc-fallen bland personer med grav immunnedsättning.

Eftersom WHOs screeningalgoritm utpekar så många som fyra av fem hivpositiva personer som möjliga tbc-fall och som därmed behöver utredas vidare, undersöktes i delarbete III möjligheten till bättre sortering av dessa individer. För patienter i samma kohort som låg till grund för delarbete I och II undersöktes vilka karaktäristika som var förknippade med tbc hos deltagarna. Symtom, tecken och enkla laboratorieanalyser som var associerade med tbc var långvarig hosta, funktionsgrad (mätt enligt en tidigare använd skala), omkrets runt mitten på överarmen (mid-upper arm circumference; MUAC) <20 cm, förstorade lymfkörtlar och lågt blodvärde (hemoglobin <100 g/L). Vart och ett av dessa tecken tilldelades ett värde av 1. Patienterna delades sedan in först i sex grupper (0-5) efter hur många poäng de tilldelades, sedan kategoriserades grupp 0 och 1 till ”låg risk”, 2 och 3 till ”medelrisk” samt 4 och 5 till ”hög risk”. Denna modell kunde tillsammans med WHOs algoritm minska andelen som behövde gå vidare med ytterligare provtagning från 80 % till 53 % av hiv-positiva.

I delstudie IV jämfördes utfallet av tbc-behandlingen mellan dels kohorten där man aktivt letat efter tbc (ACF), dels kohorten där patienterna själva sökt vård på grund av symtom (PCF). Det utfall som jämfördes var huruvida tbc-behandlingen lyckades bota patienten eller om hen dog eller inte återkom för uppföljning. Patienterna i båda kohorterna var dubbelinfekterade med hiv och tbc. Trots att patienterna i ACF-kohorten hade mindre allvarliga symtom gick det inte att visa någon statistisk skillnad i behandlingsresultat mellan grupperna. En förklaring till att PCF-kohorten uppvisade lika goda behandlingsresultat var sannolikt att bara de som tog sig till vårdcentralen eller sjukhuset kom med i studien medan många som inte aktivt diagnostiserades dog i hemmet innan de kom i kontakt med sjukvården.

Sammanfattningsvis kan sägas att tbc är vanligt hos hiv-positiva i Etiopien – förekomsten var lika hög som den i Sydafrika, som anses ha den högsta frekvensen av tbc i världen. De flesta av dessa fall hade inte upptäckts tidigare; detta visar tydligt på vikten av att på allvar introducera screening för tbc hos alla hiv-positiva i landet som en nödvändig del i behandling av hiv.

Användning av WHO:s bedömningsmall i kombination med vårt screening-instrument skulle kunna utgöra en praktisk och säker metod för att bedöma vilka hiv-positiva patienter som behöver genomgå mer noggrann utredning för tbc innan de skall starta bromsmedicinering. För de som behöver sådan utredning kan test med Xpert MTB/RIF vara en effektiv undersökning. Denna teknik skulle dock missa omkring en tredjedel av patienter med tbc, så fortsatt uppmärksamhet på tbc även efter denna testning är nödvändig. Urintest med Determine TB-LAM har knappast någon roll som testmetod – tillförlitligheten hos resultaten visade sig vara oacceptabelt låg. Oberoende av hur tbc-utredningen bedrivs är det viktigt att försäkra sig om att patienterna inleder och fullföljer sin behandling mot tbc för att öka chansen till överlevnad.

• author: Balcha, Taye
• supervisor: Per Björkman; Erik Sturegård; Niclas Winqvist
• opponent: Professor Colebunders, Colebunders, Antwerp Institute of Tropical Medicine and University of Antwerp, Belgium.
• organization: Infectious Diseases Research Unit (research group)
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: HIV, Case detection, Treatment outcome, Health centres, Ethiopia.
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2015:29
• pages: 122 pages
• defense location: CRC, Aula, Jan Waldenströms gata 35, Skåne University Hospital, Malmö.
• defense date: 2015-03-26 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-108-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 96fd71f7-ad07-447a-a07e-54a540b8ad37 (old id 5149309)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:01:38
• date last changed: 2019-05-22 01:18:45