Treatment of arthritis with tumour necrosis factor antagonists. Clinical, immunological and biochemical aspects

Abstract

Abstract The treatment of arthritis has undergone a dramatic change since biological agents targeting specific mediators of the disease process have been introduced. Tumour necrosis factor (TNF) antagonists have been shown to reduce signs and symptoms of disease and to retard the development of tissue damage in the majority of patients.



This thesis focuses on clinical, immunological and biochemical aspects of treatment with TNF antagonists in patients with arthritis. In particular, the studies examine: (i) the feasibility of a structured protocol with central data handling for the prospective monitoring treatment efficacy and tolerability of new treatments in clinical practice, (ii) whether serum levels of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) change during treatment with TNF antagonists in a way that corroborates a tissue protective effects of these agents in rheumatoid arthritis (RA), (iii) how different anti-rheumatic treatments modulate the immune response induced by polysaccharide or polypeptide vaccines in patients with RA and (iv) potential predictors of infusion reactions during treatment with infliximab. All the patients who participated in the studies were monitored according to a standardised clinical protocol of the South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG) developed at the Department of Rheumatology in Lund. We found that such a protocol could be used for monitoring newly introduced anti-rheumatic treatments both at a university department and at other rheumatology units. The performance of TNF antagonists regarding efficacy and safety complied with results of previously published clinical trials.



Serum levels of COMP were measured in RA patients treated with infliximab and etanercept during the initial 6 months of treatment. Serum COMP levels decreased in patients with and without a clinical response, suggesting a damage retarding effect of TNF antagonist treatment. Altogether, 149 patients with RA participated in studies of the immune response to pneumococcal or influenza vaccination. Patients treated with TNF antagonists and controls showed similar responses to pneumococcal vaccine, whereas methotrexate treated patients showed reduced response to this vaccine regardless of concomitant treatment with TNF antagonists. In contrast, RA patients treated with methotrexate without TNF antagonists had significantly better immune response to influenza vaccination than those receiving TNF antagonists alone or in combination with methotrexate and/or other disease modifying antirheumatic drugs. Possible predictors of infliximab related infusion reactions were studied in a cohort of 213 patients with RA and 76 patients with spondylarthropaties. Infliximab without methotrexate and positive baseline ANA (antinuclear antibodies) were independent risk factors for developing infusion reactions in RA but not in spondylarthropaties. In conclusion, a structured protocol with central data handling is feasible in clinical practice for documenting the efficacy of and adverse events associated with drugs used for the treatment of arthritis. Serum COMP has the potential to be a useful marker for evaluating tissue effects of novel treatment modalities in RA. Methotrexate treatment in RA reduces antibody response to pneumococcal vaccine, suggesting that RA patients should be vaccinated before the initiation of his treatment. The immune response to influenza vaccination is sufficiently good to warrant vaccination of all RA patients, regardless of treatment. Positive ANA at initiation of infliximab treatment and the use of infliximab as monotherapy is associated with increased risk of infusion reactions in RA.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Reumatoid artrit (kronisk ledgångsreumatism; RA) är en inflammatorisk sjukdom där lederna är det primära målorganet. Spondylartropatier är ett gemensamt namn för ett flertal kroniska inflammatoriska sjukdomar med många gemensamma tecken som till exempel: inflammatorisk ryggsmärta, inflammationer i leder, senskidor, muskelfästen, förekomst av "orvfingrar/-tår". Orsaken/er till dessa sjukdomar är fortfarande okänd. Däremot har kunskapen om olika processer under sjukdomsutveckling ökat avsevärt de senaste decennierna. Man har identifierat flera ämnen som spelar en viktig roll vid dessa sjukdomar vilket har lett till utveckling av effektiva läkemedel. Tumör nekrotisk faktor (TNF) är ett protein som anses spela en viktig roll vid kroniska inflammatoriska sjukdomar. Detta är ett normalt förekommande ämne i kroppen med flera viktiga funktioner inom immunförsvaret. Läkemedel som blockerar effekter av TNF, sk TNF antagonister, har visat sig minska tecken på inflammation i kroppen såsom ledsvullnad, ledömhet, morgonstelhet, trötthet men också bromsa utveckling av ledskador (destruktion) hos de flesta patienter med ledgångsreumatism. Så småningom har man kunnat visa att TNF antagonister är effektiva vid andra kroniska ledinflammationer inklusive spondylartropatier. Dessa läkemedel har funnits på marknaden sedan 1999 och effekter av dessa behandlingar på lång sikt är inte kända. I denna avhandling har vi studerat olika aspekter av behandling med två TNF antagonister (etanercept och infliximab). I första delarbetet har vi studerat de kliniska aspekterna av behandling med tre antireumatiska läkemedel: leflunomide, etanercept och infliximab. Alla patienter som började behandlas med något av dessa läkemedel vid Reumatologkliniken i Lund eller någon av 6 andra reumatologiska enheter i södra Sverige (Spenshult, Helsingborg, Trelleborg, Simrishamn, Kristianstad och Växjo) mellan mars 1999 och april 2001 inkluderades i denna studie. Patienterna följdes under studietiden enligt ett strukturerat kliniskt protokoll utvecklat vid Reumatologkliniken i Lund [South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG)]. Uppföljning enligt SSATG-protokollet innebär regelbundna besök varvid patienten träffar en läkare, man registrerar antal svullna och ömma leder, eventuella biverkningar eller andra händelser som har inträffat och en bedömning av sjukdomens aktivitet görs både av läkaren och av patienten. Blodprover för kontroll av inflammation tages vid varje besök. Alla data registreras och skickas till Lund för central bearbetning. Syftet med första delarbetet var att studera om ett sådant strukturerat kliniskt protokoll med central databearbetning är användbart för att utvärdera nya behandlingar vid RA. Vi har kunnat visa att ett strukturerat klinisk protokoll är användbart både vid ett universitetssjukhus och vid mindre reumatologiska enheter. TNF antagonister visades ha ungefär liknande effekter som tidigare rapporterats från kliniska prövningar men leflunomide visade sig vara mindre effektivt jämfört med resultat från kliniska prövningar. Även biverkningar som har registrerats motsvarar de rapporterade i de kliniska prövningarna. I andra delarbetet mättes förändringar i nivåer av ett protein (COMP) i blodet under behandling med etanercept och infliximab (två TNF antagonister).COMP är ett protein som normalt finns mest i brosket men även i mindre mängder i flera andra vävnader i kroppen. COMP frisläpps från brosket in i ledvätska och når så småningom blodbanan vid olika sjukdomsprocesser som drabbar broskvävnad. Syftet med detta arbete var att studera om COMP-nivåerna i blodet ändras på ett sätt som går samman med de ledskyddande effekter som rapporterats vid behandling med TNF antagonister. Vi kunde visa att COMP-nivåerna i blodet sjunker, vilket stödjer hypotesen att behandling med infliximab och etanercept bromsar utveckling av ledskador hos patienter med RA. COMP är en potentiell markör för evaluering av vävnadseffekter av nyintroducerade behandlingar vid RA i framtiden.



I de tredje och fjärde delarbetena har vi studerat hur olika behandlingar som används vid RA påverkar de immunologiska svaren efter pneumokock och influensavaccination. Vi har funnit att methotrexat, vilket är det mest använda cellhämmande medlet vid RA, minskar immunsvar efter pneumokockvaccination. Däremot, var immunsvaret efter influensa vaccination bättre hos methotrexat behandlade patienter jämfört med de patienter som behandlades med TNF antagonister. Dessa resultat tyder på att pneumokockvaccination borde genomföras före start av methotrexat behandling. När det gäller influensa vaccination, var det immunologiska svaret tillräckligt bra oavsett vilken behandling som gavs för ledsjukdom vilket talar för att alla RA patienter kan vaccineras mot influensa med samma svar på vaccinationen. I det femte delarbetet studerades faktorer som kan förutsäga utveckling av infusionsreaktioner (överkänslighetsreaktioner i anslutning till tillförsel av preparat) vid behandling med en av TNF antagonisterna (infliximab). I denna studie har både patienter med RA och spondylartropatier deltagit. Det visade sig att vid förekomst av antikroppar mot olika ämnen i cellkärnan i blodet (dvs om man är ANA positiv) löper patienter med RA en högre risk för att drabbas av en infusionsreaktion under behandlingen. Den risken är även ökad om man får infliximab behandling utan samtidig behandling med annat cellhämmande läkemedel. Den största risken att få infusionsreaktion har de patienter som är både ANA positiva före behandlingsstart och får infliximab utan methotrexat. Inga faktorer som kan prediktera infliximab relaterade infusionsreaktioner har kunnat identifieras hos patienter med spondylartropatier. Erfarenheter från introduktion av TNF antagonister för behandling av artrit sjukdomar understryker vikten av noggrann uppföljning av nya läkemedel genom att använda ett strukturerat kliniskt protololl.

• author: C Kapetanovic, Meliha
• supervisor: Pierre Geborek; Tore Saxne
• opponent: prof Skogh, Thomas, Institution of moleculare and clinical medicine, Dept of Rheumatology, Linköping University Hospital
• organization: Rheumatology
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Rheumatology and Autoimmunity
• keywords: Skelett, muskelsystem, reumatologi, Skeleton, muscle system, rheumatology locomotion, ANA, infusion reaction, influenza vaccination, pneumococcal vaccination, COMP, TNF antagonists, spondylarthropathies, arthritis, rheumatoid arthritis
• pages: 72 pages
• defense location: Department of Rheumatology, Lund University Hospital, Kioskgatan 3, Lund, Sweden
• defense date: 2006-12-14 09:00:00
• ISBN: 91-85559-64-4
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Pierre Geborek, Meliha Crnkic, Ingemar F Petersson and Tore Saxne. 2002. Etanercept, infliximab and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow up programme in southern Sweden. Ann Reum Dis, vol 61 pp 793-798. BMJ; Meliha Crnkic, Bengt Månsson, Lotta Larsson, Pierre Geborek, Dick Heinegård and Tore Saxne. 2003. Serum cartilage oligomeric matrix protein (COMP) decreases in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab or etanercept. Arthritis Res Ther, vol 5 pp 181-185.; Meliha Crnkic Kapetanovic, Tore Saxne, Anders Sjöholm, Lennart Truedsson, Göran Jönsson and Pierre Geborek. 2006. Influence of methotrexate, TNF-blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology, vol 45 pp 106-111. Oxford University Press; Meliha Crnkic Kapetanovic, Tore Saxne, Jan-Åke Nilsson and Pierre Geborek. 2006. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology, vol 2006 Oxford University Press; Meliha Crnkic Kapetanovic, Lotta Larsson, Lennart Truedsson, Gunnar Sturfelt, Tore Saxne and Pierre Geborek. 2006. Predictors of infusion reactions during infliximab treatment in patients with arthritis. Arthritis Res Ther, vol 8 pp 131.
• id: 10a7bca0-1f28-48c0-bf79-a8cb592398d9 (old id 541604)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:31:50
• date last changed: 2018-11-21 20:34:56