The matter of white matter in Alzheimer's disease. -On white matter disease from neuropathology and neuroimaging to clinical presentation.

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent type of dementing disorder. The cortical pathology of AD has been recognized for almost a century. In later years, an associated pathological feature of AD has been identified which affects the white matter. This white matter disease (WMD), defined in the microscope, consists of a subtotal tissue loss of the white matter structural components. WMD is observed in more than 50 % of AD cases upon neuropathological investigation, but it has been more difficult to diagnose in the living patient. The mild but widespread pathology that constitutes WMD could be difficult to discriminate with computerised tomoraphy and magnetic resonance imaging (MRI). The new MRI technique diffusion tensor imaging (DTI) was thought to be suitable for the detection of WMD, both post-mortem and in-vivo. However, studies which evaluate the potential of DTI to detect true white matter pathology are lacking.



The overall aim of the thesis was to find methods to translate the knowledge gained by microscopic analysis of WMD to a clinical setting to ascertain potential clinical outcome in the dementia profile of AD. This was done using neuropathology (study I, II, III and IV), post-mortem DTI (study V) and clinical DTI and symptomatology (study VI).



In neuropathological study I, WMD in AD cases was shown to correspond to a significant reduction of oligodendrocytes and an increase of astrocytes compared to control cases. In neuropathological study II, it was demonstrated that increasing severity of WMD in AD cases was associated with a statistically significant reduction in myelin density. In neuropathological study III, increasing degrees of WMD in AD cases were found to correspond to gradually decreasing numbers of small vessels in the white matter. In neuropathological study IV, the regional distribution of WMD in AD was studied. WMD was found to be most pronounced in the frontal white matter followed by parietal-, frontoparietal-, temporal- and finally the occipital white matter. In the correlative neuropathological/post-mortem DTI study V, true white matter pathology verified by microscopic assessment was shown to correspond to findings on DTI. In the clinical study VI, frontal white matter changes detected by DTI, but not by conventional MRI, were found to correlate with reduced performance on tests of executive function in both AD and healthy age-matched control cases.



The overall result from the neuropathological studies demonstrates that it is possible to quantitate the structural components that constitute WMD in AD with the use of neuropathological morphological methods. Specifically, WMD in AD corresponds to a quantifiable reduction of oligodendrocytes, myelin and small vessels. WMD is distributed in large regions of the brain, with accentuation in the frontal lobes. The findings of reduced numbers of small vessels that parallel increasing severity of WMD support the hypothesis of an alleged ischemic origin for WMD in AD. The correlative neuropathological/post-mortem DTI study demonstrates that DTI has the potential to detect true white matter pathology. The clinical study reveals that DTI seems to be a suitable method for detection of white matter changes which correspond to measures of cognitive dysfunction. Frontal white matter changes seem to have influence on the clinical presentation, both in AD and in healthy aging.



In summary, this thesis explores WMD in AD from neuropathology via post-mortem and clinical imaging to clinical presentation.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Hjärnan består av hjärnbarken, även kallad den grå substansen, och den underliggande vita substansen. Den grå substansen med alla nervceller svarar bland annat för våra kognitiva funktioner som gör var och en av oss till unika individer. Medvetande, minne, språk och tal liksom ilska och glädje är alla exempel på egenskaper och funktioner som styrs från den grå substansen. Det är skador i framförallt hjärnbarken som mest förknippas med Alzheimers sjukdom, vår vanligaste demenssjukdom, och som ger de typiska symtomen. Nervcellsförlust i tinninglobernas hippocampus leder exempelvis till minnessvikt vid Alzheimers sjukdom. Man räknar med att 120 000 personer i Sverige lider av någon demenssjukdom, men siffran är sannolikt högre eftersom många förblir odiagnosticerade. Hjärnbarksförändringarna som ses vid Alzheimers sjukdom har varit kända sedan neuropatolog Alois Alzheimer 1906 först beskrev dem.



-Vitsubstanssjukdom, en del av Alzheimers sjukdom.



På senare år har man kunnat visa att även hjärnans vita substans påverkas vid Alzheimers sjukdom. Vitsubstansen består av ledningsbanor (axon) med isolering (myelin) som kopplar ihop hjärnans olika barkområden med varandra och med resten av kroppen likt en gigantisk kopplingscentral. Undersökning av hjärnan i mikroskop efter döden är en förutsättning för att kunna ställa säker slutgiltig demensdiagnos. Vid sådan neuropatologisk undersökning i samband med obduktion ser man en speciell typ av påverkan på vitsubstansen i över hälften av fallen med Alzheimers sjukdom. Denna vitsubstanssjukdom upptäcktes på 1980-talet i Lund. Liksom det fortfarande är ofullständigt känt hur hjärnbarksförändringarna uppkommer är det heller inte fastställt vad som orsakar vitsubstanssjukdomen. Man har visat att skador i vitsubstansen ger upphov till demensliknande symtom både hos friska äldre och hos personer drabbade av demenssjukdom men det är ofullständigt studerat hur vitsubstanssjukdom yttrar sig hos patienter med Alzheimers sjukdom.



-Hjärnavbildningstekniker för att diagnosticera vitsubstanssjukdom hos patienten.



Medan det är relativt enkelt att diagnosticera vitsubstanssjukdom i mikroskopet efter döden har det visat sig svårare att finna vitsubstanssjukdom hos den levande patienten med Alzheimers sjukdom. Två vanliga hjärnavbildningstekniker som man ofta använder vid utredning av demenssjukdom är skiktröntgen och magnetkameraundersökning (MRI). Dessa används framförallt för att utesluta andra orsaker till demenssymtom som exempelvis hjärntumör, stroke eller hjärnblödning men hjärnavbildningsteknikerna har visat sig ha varierande träffsäkerhet för olika typer av vitsubstansskador. Ett sätt att utvärdera träffsäkerheten hos hjärnavbildningstekniker är att avbilda hjärnan efter döden, post-mortem, med exempelvis MRI och sedan jämföra bildresultaten med vad som faktiskt observeras i mikroskopet. Vid sådana jämförelser har den milda, utbredda skadan som utgör vitsubstanssjukdom delvis visats vara svår att detektera med traditionella hjärnavbildningstekniker som MRI och skiktröntgen. Det vore därför önskvärt att finna en mer träffsäker metod för att diagnosticera vitsubstanssjukdomen hos den levande patienten. En utvecklad MRI-teknik, diffusion tensor MRI (DTI), har nyligen börjat användas vid studier av hjärnans vitsubstans eftersom man har anledning att tro att denna teknik på ett bättre sätt avspeglar avbrott på nervledningsbanorna och således med en högre känslighet skulle kunna påvisa skador, än vad som är möjligt med konventionell MRI.



-Vitsubstanssjukdom från mikroskopet via magnetkameran till patienten.



Hjärnbarksförändringarna vid Alzheimers sjukdom har beroende på sin lokalisation i hjärnans tinning- och hjässlober visat sig ge upphov till minnessvikt, försämrad orienteringsförmåga och talsvårigheter. Eftersom det saknas träffsäkra metoder att diagnosticera vitsubstanssjukdom hos levande patienter med Alzheimers sjukdom har det varit svårt att utröna vilka symtom vitsubstanssjukdom skulle kunna ge upphov till bland alla de symtom som kommer av hjärnbarksförändringarna. För att kunna finna symtom på vitsubstanssjukdom behövs kunskap om var i hjärnan den är mest uttalad. För att överföra kunskapen från mikroskopet kring utseendet av vitsubstanssjukdomen till klinisk diagnostik med den nya hjärnavbildningsmetodiken DTI, genomfördes totalt sex delarbeten inom ramen för denna avhandling.



I de tre första delarbetena kvantifierades objektivt de olika vävnadskomponenterna som utgör vitsubstanssjukdom i mikroskopet. Således beräknades mängd gliaceller, myelin och småkärl vid vitsubstanssjukdom.



I det fjärde delarbetet undersöktes utbredningen av vitsubstanssjukdomen i hjärnan i mikroskop för att få möjlighet att utröna vilka symtom hos den Alzheimersjuke som skulle kunna hänföras till skador i vitsubstansen.



I det femte delarbetet undersöktes hjärnan post-mortem med DTI för att studera om denna hjärnavbildningsteknik verkligen kunde detektera vitsubstanssjukdom så som man observerar den i mikroskopet.



Slutligen undersöktes i det sjätte delarbetet patienter med DTI för att finna symtom på vitsubstanssjukdom.



-Vad karaktäriserar vitsubstanssjukdomen och hur inverkar den på patienter med Alzheimers sjukdom?



Vitsubstanssjukdomen befanns i mikroskopet bestå av en objektivt kvantifierbar minskning av nervbanornas isolering, myelin, samt en nedgång av antalet celler som producerar myelin, oligodendrocyter. Vitsubstanssjukdomen bestod således av en tydligt mätbar förlust av de vävnadsstrukturer som bygger upp vitsubstansen.



I skadad vitsubstans var mängden kärl som förser vitsubstansen med blod klart reducerad. Detta fynd stärker tidigare resultat och pekar på att vitsubstanssjukdom beror på syrebrist till följd av minskad blodförsörjning till vitsubstansen.



Vid mikroskopisk analys visade sig vitsubstanssjukdomen vara mest utbredd i pannloberna. Vid andra demenssjukdomar har man visat att skador i pannlobernas vitsubstans ger upphov till mental förlångsamning och sämre motorisk färdighet. Dessa symtom leder till att patienten blir förlångsammad till både tanke och handling, något som, tillsammans med andra symtom, kallas för exekutiv dysfunktion. Med speciella neuropsykologiska tester kan man mäta graden av exekutiv dysfunktion hos individer. Exekutiv dysfunktion har observerats vid Alzheimers sjukdom men man har inte fullständigt klargjort vilka hjärnförändringar som ger upphov till exekutiv dysfunktion hos den Alzheimersjuke. Ska man leta efter symtom på vitsubstanssjukdom hos patienter med Alzheimers sjukdom skulle det således vara klokt att studera symtom som kommer av nedsatt pannlobsfunktion. Sådana symtom skulle kunna utgöras av exekutiv dysfunktion.



Vid post-mortem-undersökning befanns DTI påvisa vitsubstansskador som verkligen kunde verifieras vid efterföljande mikroskopisk analys. DTI verkar således vara en träffsäker hjärnavbildningsmetod för att påvisa vitsubstanssjukdom, även hos levande individer.



Hos levande patienter med Alzheimers sjukdom påvisade DTI vitsubstansförändringar i pannlobernas vitsubstans. Dessa förändringar korrelerade starkt med patienternas prestationsförmåga på neuropsykologiska tester avseende exekutiv dysfunktion. Således var alltså de patienter med mest förändringar i pannlobernas vitsubstans vid DTI också de som var mest långsamma på testerna. Konventionell MRI kunde däremot inte påvisa dessa förändringar i pannlobernas vitsubstans.



-Vad beror vitsubstansjukdom på och skulle man kunna behandla den?



Tillsammans med tidigare resultat tyder de nu presenterade fynden, med minskat antal småkärl vid vitsubstanssjukdom, på att vitsubstansskadorna beror på syrebrist. Vi vet att äldre ofta lider av lägesberoende lågt blodtryck, ortostatism. Kanske uppkommer skadorna i hjärnans vitsubstans under lång tid, då patienten vid upprepade tillfällen får lågt blodtryck då de reser sig, med episoder av dålig genomblödning som följd.



Den nya MRI-tekniken DTI verkar vara lovande för att diagnosticera vitsubstanssjukdom hos patienter med Alzheimers sjukdom eftersom DTI verkligen visar förändringar som även ses vid mikroskopisk undersökning. Vitsubstanssjukdom vid Alzheimers sjukdom bidrar till symtomprofilen med påverkan på pannlobernas funktion i form av förlångsamning, exekutiv dysfunktion. Idag saknas specifik behandling av vitsubstanssjukdom. Behandlingsförsök riktade mot vitsubstanssjukdom förutsätter en träffsäker diagnostisk metod. DTI skulle kunna vara ett lämpligt verktyg för att utvärdera sådana behandlingsförsök. Behandlingsförsök skulle kunna riktas mot att optimera blodflödet i hjärnans vitsubstans genom exempelvis försök att minimera perioder med lågt blodtryck. Identifiering i tid av vitsubstanssjukdom vid Alzheimers sjukdom är en förutsättning för att på ett effektivt sätt kunna inleda behandlingsförsök.

• author: Sjöbeck, Martin
• supervisor: Elisabet Englund
• opponent: Professor Wahlund, Lars-Olof, Neurotec Department, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
• organization: Department of Clinical Sciences, Lund
• publishing date: 2005
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: patologisk anatomi, Patologi (allmän), pathological anatomy, General pathology, medicinsk instrumentering, tomografi, radiologi, Klinisk fysiologi, medical instrumentation, tomography, radiology, executive dysfunction, Clinical physics, magnetic resonance imaging, diffusion tensor imaging, neuropathology, microvascular pathology, astrocytes, myelin, oligodendrocytes, white matter disease, Alzheimer's disease, neuropsychology, neuropsykologi, Neurologi, neurophysiology, neurofysiologi, Psychiatry, clinical psychology, psychosomatics, Psykiatri, klinisk psykologi, psykosomatik, Neurology
• pages: 132 pages
• defense location: Lecture Hall, Department of Pathology, Sölvegatan 25, Lund University Hospital, Sweden
• defense date: 2005-11-04 13:00:00
• ISBN: 91-85439-93-2
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: M Sjöbeck and E Englund. 2003. Glial levels determine severity of white matter disease in Alzheimer's disease: a neuropathological study of glial changes. Neuropathology and Applied Neurobiology,, vol 29 pp 159-169.; M Sjöbeck, M Haglund and E Englund. 2005. Decreasing myelin density reflected increasing white matter pathology in Alzheimer's disease - A neuropathological study. International Journal of Geriatric Psychiatry,, vol 20 pp 919-926.; M Sjöbeck, M Haglund, A Persson, K Sturesson and E Englund. 2003. Brain tissue micro arrays in dementia research: white matter microvascular pathology in Alzheimer's disease. Neuropathology., vol 23 pp 290-295.; M Sjöbeck, M Haglund and E Englund. 2005. White matter mapping in Alzheimer's disease - A neuropathological study. Neurobiology of Aging., (inpress); E Englund, M Sjöbeck, S Brockstedt, J Lätt and EM Larsson. 2004. Diffusion tensor MRI post mortem demonstrated cerebral white matter pathology. Journal of Neurology,, vol 251 pp 350-352.; M Sjöbeck, C Elfgren, EM Larsson, S Brockstedt, J Lätt, E Englund and U Passant. 2005. Alzheimer’s disease, healthy aging and executive dysfunction. A case-control study on the significance of frontal white matter changes detected by diffusion tensor imaging. Journal of Neurology., (submitted) The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Pathology, (Lund) (013030000), Department of Clinical Sciences, Lund (013230000)
• id: 94a96992-f8a0-4262-817c-636a0706a74f (old id 545522)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:45:08
• date last changed: 2018-11-21 20:43:57