Advanced

Vascular receptor changes in ischemic stroke

Stenman, Emelie LU (2005)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Stroke är en vanlig och mycket allvarlig form av hjärt-kärlsjukdom som uppkommer på grund av försämrat blodflöde i en del av hjärnan. Eftersom hjärnan är extremt beroende av kontinuerlig tillförsel av syre och näringsämnen leder tillståndet snabbt till hjärnskada. Det finns tre typer av stroke; hjärninfarkt, hjärnblödning och subaraknoidalblödning (blödning under en hjärnhinna), varav hjärninfarkt står för omkring 88 % av fallen. Trots intensiv forskning finns det ännu mycket få behandlingsalternativ som fungerar på människor, varför ämnet är angeläget. Avhandlingen du håller i din hand fokuserar på hjärninfarkt, och hur sjukdomen påverkar hjärnans blodkärl. Vår hypotes är att hjärninfarkt ökar... (More)
Popular Abstract in Swedish

Stroke är en vanlig och mycket allvarlig form av hjärt-kärlsjukdom som uppkommer på grund av försämrat blodflöde i en del av hjärnan. Eftersom hjärnan är extremt beroende av kontinuerlig tillförsel av syre och näringsämnen leder tillståndet snabbt till hjärnskada. Det finns tre typer av stroke; hjärninfarkt, hjärnblödning och subaraknoidalblödning (blödning under en hjärnhinna), varav hjärninfarkt står för omkring 88 % av fallen. Trots intensiv forskning finns det ännu mycket få behandlingsalternativ som fungerar på människor, varför ämnet är angeläget. Avhandlingen du håller i din hand fokuserar på hjärninfarkt, och hur sjukdomen påverkar hjärnans blodkärl. Vår hypotes är att hjärninfarkt ökar blodkärlens förmåga att dra ihop sig (kontrahera) och att detta kan orsaka en större hjärnskada om det innebär ett försämrat blodflöde i den redan strokedrabbade hjärnan. Vi har koncentrerat de inkluderade studierna till två cirkulerande ämnen, endotelin och angiotensin, som båda kan orsaka kraftig kontraktion av blodkärl då de binder till speciella receptorer i blodkärlsväggarna. För att studera blodkärlsförändringar vid hjärninfarkt har vi valt att inducera stroke på råtta, och vi har även odlat hjärnblodkärl och blodkärlsceller från råtta vid 37° C som modeller för att mer ingående kunna studera receptorförändringar i hjärnans blodkärl.



8.1. Endotelinreceptor-reglering



Två olika sorters endotelinreceptorer förmedlar de huvudsakliga effekterna av endotelin; ETA och ETB. När endotelin binder till ETA-receptorer i blodkärl hos friska djur och människor kontraherar kärlen, medan kärlen utvidgar sig när endotelin binder till ETB-receptorer. Det har dock visat sig att olika sjukdomstillstånd kan orsaka en uppkomst av kontraktila ETB-receptorer. I avhandlingens första studie demonstrerar vi att detta är fallet även vid experimentell hjärninfarkt. Vi observerade en uppkomst av kontraktila ETB-receptorer i hjärnans högra mediaartär 48 timmar efter att hjärninfarkt inducerats i höger hjärnhalva, ett fenomen som inte förekom i den vänstra hjärnhalvans mediaartär eller i basilarisartären ? ett hjärnkärl längre bort från skadan. Fenomenet var alltså relativt lokalt. ETA-receptorernas funktion var inte påverkad vid tidpunkten i fråga. I en följande endotelinstudie visade vi att en uppkomst av kontraktila ETB-receptorer, liknande den vid hjärninfarkt, sker då råttans mediaartär odlas vid 37° C i minst 12 timmar. Denna uppkomst har sitt ursprung redan på gen-nivå i artärens celler, och en molekyl inuti cellen som heter proteinkinas C verkar vara involverad i ?igångsättningen? av skeendet. Mekanismen kan därför vara intressant ur terapeutisk synpunkt vid hjärninfarkt. Två andra studier i avhandlingen visar att proteiner involverade i kärltillväxt och inflammation också kan påverka endotelinreceptorerna i råttans mediaartär. Detta är av intresse eftersom både kärltillväxt och inflammation ingår i sjukdomsbilden vid stroke. Även här har vi alltså möjliga mål för nya läkemedel.



8.2. Angiotensinreceptor-reglering



Liksom endotelin binder angiotensin huvudsakligen till två receptortyper, AT1 och AT2. De två receptortyperna utövar i stort sett motsatta effekter; Till exempel kontraherar AT1-receptorerna blodkärl, orsakar celltillväxt och stimulerar törst, medan AT2-receptorerna orsakar en utvidgning av blodkärl, inducerar celldöd och motverkar törst. AT1-receptorblockad vid hjärninfarkt har diskuterats livligt de senaste åren och studier både på djur och människa har visat att en sådan blockad kan ha gynnsamma effekter. Vid de flesta av dessa studier har dock AT1-receptorinhibitorer givits preventivt under lång tid före hjärninfarkten. Studier angående effekten av akut behandling med AT1-inhibitorer vid hjärninfarkt har däremot varit motsägande. Likaså diskuteras det flitigt vad som är orsaken till att AT1-inhibitorer fungerar skyddande. En möjlig mekanism presenterar vi i denna avhandling. Vi upptäckte att hjärninfarkt i råtta orsakar en ökad kontraktion mot angiotensin i den högra, drabbade mediaartären. Den här kontraktionen förmedlades just av AT1-receptorer, och detta skulle enligt vår hypotes kunna orsaka ett sämre blodflöde i den redan påverkade hjärnhalvan. Här har vi alltså en möjlig förklaring till varför AT1-receptorinhibitorer kan skydda vid hjärninfarkt. Dessutom visade det sig att genuttrycket av angiotensin converting enzyme, ett protein som producerar angiotensin, ökar i den högra mediaartären efter hjärninfarkt, vilket kan innebära att hjärninfarkt orsakar en ökad produktion av angiotensin. Slutligen lyckades vi, i den sista inkluderade studien, bekräfta att blockad av AT1-receptorer (i en låg dos) är gynnsamt vid hjärninfarkt i råtta. Hjärnskadan i de behandlade råttorna var betydligt mindre än i de obehandlade 48 timmar efter operationen, och dessutom visade de behandlade råttorna en tendens till färre neurologiska symptom. (Less)
Abstract
The present thesis aimed to examine how ischemic stroke affects the vascular endothelin and angiotensin systems in cerebral arteries. To study vascular receptor changes in ischemic stroke transient focal ischemia was induced in rats. In addition, rat cerebral arteries and arterial smooth muscle cells were cultured for further analysis of cerebrovascular receptor regulation. For functional studies of cerebral arteries, sensitive myographs were used. mRNA levels were quantitatively measured by real time PCR and protein density was studied by immunohistochemistry.



Main results:



1. Ischemic stroke in rat induces a contractile endothelin ET(B) receptor mediated response in the ipsilateral middle cerebral... (More)
The present thesis aimed to examine how ischemic stroke affects the vascular endothelin and angiotensin systems in cerebral arteries. To study vascular receptor changes in ischemic stroke transient focal ischemia was induced in rats. In addition, rat cerebral arteries and arterial smooth muscle cells were cultured for further analysis of cerebrovascular receptor regulation. For functional studies of cerebral arteries, sensitive myographs were used. mRNA levels were quantitatively measured by real time PCR and protein density was studied by immunohistochemistry.



Main results:



1. Ischemic stroke in rat induces a contractile endothelin ET(B) receptor mediated response in the ipsilateral middle cerebral artery (MCA), which is accompanied by an increased expression of ET(B) receptors.



2. Organ culture of rat MCAs induces a time-dependent upregulation of contractile ET(B) receptors. The phenomenon is due to de novo transcription of the receptors and is partly dependent on PKC.



3. bFGF increases the ET(A) and ET(B) receptor mRNA expression in rat cerebral smooth muscle cells.



4. TNF-alpha and EGF can potentiate the ET(B) receptor mediated contraction in the rat MCA, whereas bFGF enhances the maximal ET(A) receptor mediated contraction and increases the mRNA and protein levels for the ET(B) receptors.



5. Ischemic stroke in rat enhances the contractile response to angiotensin II in the ipsilateral MCA. This contraction is mediated by angiotensin AT1 receptors. In addition the mRNA levels for angiotensin converting enzyme were increased, which may suggest an enhanced production of angiotensin II.



6. A low dose of the AT1 receptor blocker candesartan (0.05 mg/kg and day) in the acute phase of ischemic stroke can decrease the size of brain damage significantly.



Our hypothesis suggests that ischemic stroke can activate contractile mediators in cerebral arteries, and that this phenomenon may be detrimental if it implies a decreased perfusion of the already ischemic hemisphere. The present thesis confirms that there is indeed an increased ET(B) and AT1 receptor mediated contraction in the ipsilateral MCA after ischemic stroke. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Wester, Per, Department of Public Health and Clinical Medicine, Umeå University
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Vascular receptor changes, Ischemic stroke, Endothelin, Angiotensin, Cardiovascular system, Kardiovaskulära systemet, Pharmacological sciences, pharmacognosy, pharmacy, farmakognosi, farmaci, toxikologi, toxicology, Farmakologi
pages
132 pages
publisher
Department of Clinical Sciences, Lund University
defense location
Segerfalksalen Wallenberg Neuroscience centre Sölvegatan 17 Lund
defense date
2005-12-10 10:00
ISSN
1652-8220
ISBN
91-85481-12-2
language
English
LU publication?
yes
id
595f8b0a-884f-47e9-984c-a4a5923746ba (old id 545829)
date added to LUP
2007-09-25 10:48:21
date last changed
2016-09-19 08:44:54
@phdthesis{595f8b0a-884f-47e9-984c-a4a5923746ba,
  abstract     = {The present thesis aimed to examine how ischemic stroke affects the vascular endothelin and angiotensin systems in cerebral arteries. To study vascular receptor changes in ischemic stroke transient focal ischemia was induced in rats. In addition, rat cerebral arteries and arterial smooth muscle cells were cultured for further analysis of cerebrovascular receptor regulation. For functional studies of cerebral arteries, sensitive myographs were used. mRNA levels were quantitatively measured by real time PCR and protein density was studied by immunohistochemistry.<br/><br>
<br/><br>
Main results:<br/><br>
<br/><br>
1. Ischemic stroke in rat induces a contractile endothelin ET(B) receptor mediated response in the ipsilateral middle cerebral artery (MCA), which is accompanied by an increased expression of ET(B) receptors.<br/><br>
<br/><br>
2. Organ culture of rat MCAs induces a time-dependent upregulation of contractile ET(B) receptors. The phenomenon is due to de novo transcription of the receptors and is partly dependent on PKC.<br/><br>
<br/><br>
3. bFGF increases the ET(A) and ET(B) receptor mRNA expression in rat cerebral smooth muscle cells.<br/><br>
<br/><br>
4. TNF-alpha and EGF can potentiate the ET(B) receptor mediated contraction in the rat MCA, whereas bFGF enhances the maximal ET(A) receptor mediated contraction and increases the mRNA and protein levels for the ET(B) receptors.<br/><br>
<br/><br>
5. Ischemic stroke in rat enhances the contractile response to angiotensin II in the ipsilateral MCA. This contraction is mediated by angiotensin AT1 receptors. In addition the mRNA levels for angiotensin converting enzyme were increased, which may suggest an enhanced production of angiotensin II.<br/><br>
<br/><br>
6. A low dose of the AT1 receptor blocker candesartan (0.05 mg/kg and day) in the acute phase of ischemic stroke can decrease the size of brain damage significantly.<br/><br>
<br/><br>
Our hypothesis suggests that ischemic stroke can activate contractile mediators in cerebral arteries, and that this phenomenon may be detrimental if it implies a decreased perfusion of the already ischemic hemisphere. The present thesis confirms that there is indeed an increased ET(B) and AT1 receptor mediated contraction in the ipsilateral MCA after ischemic stroke.},
  author       = {Stenman, Emelie},
  isbn         = {91-85481-12-2},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Vascular receptor changes,Ischemic stroke,Endothelin,Angiotensin,Cardiovascular system,Kardiovaskulära systemet,Pharmacological sciences,pharmacognosy,pharmacy,farmakognosi,farmaci,toxikologi,toxicology,Farmakologi},
  language     = {eng},
  pages        = {132},
  publisher    = {Department of Clinical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  title        = {Vascular receptor changes in ischemic stroke},
  year         = {2005},
}