Genetic and immunological risk factors of gestational diabetes mellitus

Abstract

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a heterogeneous disorder that is defined as carbohydrate intolerance with onset or first recognition during pregnancy. Impaired beta-cell function and insulin resistance are the hallmarks of GDM. The overall aim of this thesis was to study the genetic and immunological risk factors that increase susceptibility to GDM. First, we investigated whether autoimmunity and genetic variants affecting insulin secretion or action, or both, contribute to the development of GDM. We found that GDM was associated with the presence of glutamic acid decarboxylase-65 antibodies (GAD65Ab) in Arabian and Scandinavian women. In addition, Scandinavian women with GDM were found to share some genetic features such as HLA DQB1 risk genotypes (odds ratio [OR] 1.36, [95% CI 1.03?1.79], p=0.03) with type 1 diabetes. Furthermore, Arabian women with GDM were more insulin resistant than Scandinavian women with GDM and with the same BMI. We also investigated whether GDM has a similar genetic predisposition as type 2 diabetes by studying common genetic polymorphisms that have previously been associated with type 2 diabetes. Among 5 studied polymorphisms, we found that the E23K polymorphism of the potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11 (KCNJ11) gene was associated with a modestly increased risk (1.17, [1.02?1.35], p=0.027) of GDM. This is compatible with its effect on insulin secretion and the crucial role of impaired beta-cell function in the pathogenesis of GDM. Additionally, we studied whether common variants in MODY [Glucokinase (GCK), hepatocyte nuclear factor 1-alpha (HNF1A), and HNF4A] genes also increase the risk of GDM. We found that the A-allele of the ?30G>A polymorphism in the beta-cell-specific promoter of the GCK increases the risk of GDM with a modest OR of 1.28 ([1.06 ?1.53], p=0.008). Moreover, the HNF1A I27L polymorphism was also associated with an increased risk of GDM (1.16 [1.001?1.34], p=0.048). All these variants are supposed to influence beta-cell function. Finally, we tested whether common genetic variants that have been associated with the metabolic syndrome or its components would also confer risk for GDM. We found that the T-allele of the +276G>T polymorphism of the adiponectin (APM1) gene, which has previously been associated with insulin resistance, increases the risk of GDM with an OR of 1.17 ([1.01?1.36], p=0.039).



We conclude that common variants in several type 1 and type 2 diabetes candidate genes in addition to immunological factors increase susceptibility to heterogeneous GDM.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Graviditetsdiabetes (GDM) definieras som nedsatt glukostolerans av varierande svårighets¬grad som upptäcks under graviditet och som oftast försvinner efter förlossning. GDM innebär ökad risk för såväl moder som barn. Kvinnor med GDM föder ofta stora barn och har ökad risk för komplikationer i samband med förlossningen. GDM-prevalensen varierar avsevärt mellan olika populationer. Medan den i Sverige ligger kring 2 % har siffror kring 5-7 % rapporterats från Arabvärlden och 5-10 % från Asien. Cirka 90 % av alla kvinnor med diabetes under graviditeten har GDM, medan typ 1 diabetes och typ 2 diabetes svarar för resterande 10 %. Upp till 50 % av kvinnorna med GDM bedöms utveckla diabetes inom en 10-årsperiod efter förlossningen, de flesta typ 2 diabetes och endast en ringa andel typ 1. Även om glukostoleransen normaliseras efter förlossningen återfår 26-70 % av kvinnorna GDM vid en eventuell efterföljande graviditet.



GDM karakteriseras av en otillräcklig förmåga att insöndra insulin i takt med den ökade insulinresistens som inträder under en graviditet. Orsaken till GDM är sannolikt en interaktion mellan riskgener och diabetogena faktorer uppkomna under graviditeten. Familjär anhopning av GDM talar för att genetiska faktorer kan spela en avgörande roll. Olika genetiska variationer i ?kandidat?-gener som SUR1, CAPN10, MBL2, ADRB3 och HFE har associerats med GDM. Andra predisponerande faktorer för GDM är övervikt, ytterligare viktökning efter förlossningen samt upprepade graviditeter.



Den övergripande målsättningen i den här avhandlingen var att identifiera genetiska och immunologiska riskfaktorer som bidrar till utveckling av GDM hos kvinnor av olika etnisk bakgrund.



I delarbete I undersöktes 400 skandinaviska och 100 arabiska kvinnor med GDM samt 428 skandinaviska och 122 arabiska gravida kvinnor med normal glukostolerans avseende autoimmunitet (GAD-antikroppar); typ 1 diabetesrelaterade HLA-genotyper och polymorfismer i generna för insulin (INS VNTR) och ?peroxisome-proliferative activated receptor-gamma 2? (PPARG Pro12Ala) samt en mutation i mitokondriellt DNA (tRNAleu A3243G). GDM var förenat med GAD-antikroppar hos såväl skandinaviska som arabiska kvinnor med GDM men endast med HLA-riskgenotyper hos skandinaviska kvinnor. Ingen signifikant skillnad i prevalens av PPARG Pro12Ala och INS VNTR polymorfismer kunde ses. Däremot var de arabiska kvinnorna mer insulinresistenta än de skandinaviska kvinnorna med samma viktindex (BMI).



Både GDM och typ 2 diabetes karakteriseras av insulinbrist och insulinresistens. I delarbete 2 undersöktes om polymorfismer i gener (KCNJ11 E23K, IRS1 G972R, CAPN10 SNP43 & -SNP44, och UCP2 ?866G>A), som tidigare visat sig vara associerade med typ 2 diabetes, också är associerade med GDM hos 588 skandinaviska kvinnor med GDM och 1189 skandinaviska gravida kvinnor med normal glukostolerans. En E23K polymorfism i genen för KCNJ11 var signifikant associerad med 1,17 gånger ökad risk att drabbas av GDM, vilket är förenligt med dess kända effekt på insulinsekretionen.



?Maturity Onset Diabetes of the Young? (MODY) är en speciell ärftlig form av typ 2 diabetes med sjukdomsdebut ofta före 25 års ålder. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant, d.v.s. sjukdomen förekommer i alla generationer. MODY karaktäriseras vidare av insulinbrist, en central faktor i patogenesen av GDM. I delarbete 3 undersöktes om vanligt förekommande polymorfismer i tre MODY-gener (glukokinas = MODY 2, HNF4A = MODY1 och HNF1A = MODY 3) ökar risken för GDM genom att studera 648 skandinaviska kvinnor med GDM och 1232 gravida kvinnor med normal glukostolerans. En ?30G>A polymorfism i glukokinas och I27L i HNF1A var signifikant associerade med respektive 1,28 och 1,16 gånger ökad risk för GDM. Alla dessa variationer kan förmodligen kopplas till en försämrad betacellfunktion och insulinsekretion.



Det metabola syndromet är en grupp av riskfaktorer associerade med en ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. Det omfattar förhöjt blodsocker, fetma, förhöjt blodtryck, och förhöjda blodfetter. Insulinresistens har en central roll i patofysiologin av både GDM och metabolt syndrom. Delarbete 4 bygger på samma patientmaterial som delarbete 3 och delvis delarbete 2. Här har vi undersökt om polymorfismer i ett antal gener, som associerats med insulinresistens eller metabolt syndrom också är associerade med GDM. Av de undersökta genvarianterna (APM1 +276G>T, PPARG Pro12Ala, PPARGC1 Gly482Ser, FOXC2 ?512C>T, och ADRB3 Trp64Arg) visade sig en variation i genen för adiponektin (APM1 +276G>T) vara associerad med 1,17 gånger ökad risk för GDM.



Sammantaget tyder resultaten på att vanligt förekommande variationer i ett antal gener, som är kopplade till insulinsekretion och insulinresistens i samspel med immunologiska faktorer ökar risken för GDM. Denna kunskap kan i förlängningen leda till att rätt individer bättre kan identifieras för medicinskt omhändertagande under graviditet samt på sikt en minskad morbiditet för mor och barn.

• author: Shaat, Nael
• supervisor: Leif Groop
• opponent: Professor Hattersley, Andrew, Institute of Biomedical and Clinical Science, Peninsula Medical School, Exeter, UK
• organization: Translational Muscle Research (research group)
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Endocrinology and Diabetes
• keywords: GDM, Association, genetics, gestational diabetes mellitus metabolic syndrome, MODY, type 1 diabetes, risk factors, type 2 diabetes, Endocrinology, diabetology, secreting systems, autoimmunity, Endokrinologi, sekretion, diabetologi
• pages: 165 pages
• defense location: Malmo University Hospital CRC lecture Hall/Clinical research Centre Entrance 72 20502 Malmo Sweden
• defense date: 2006-04-28 13:00:00
• ISBN: 91-85481-77-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: N Shaat, M Ekelund, A Lernmark, S Ivarsson, A Nilsson, R Perfekt, K Berntorp and L Groop. 2004. Genotypic and phenotypic differences between Arabian and candinavian women with gestational diabetes mellitus. Diabetologia:, vol 45 pp 878-884.; N Shaat, M Ekelund, A Lernmark, S Ivarsson, P Almgren, K Berntorp and L Groop. 2005. Association of the E23K polymorphism in the KCNJ11 gene with gestational diabetes mellitus. Diabetologia, vol 48 pp 2544-2551.; N Shaat, E Karlsson, A Lernmark, S Ivarsson, K Lynch, H Parikh, P Almegren, K Berntorp and L Groop. 2006. Common variants in MODY genes increase the risk for gestational diabetes mellitus. Diabetologia, (inpress); N Shaat, A Lernmark, E Karlsson, S Ivarsson, H Parikh, P Almegren, K Berntorp and L Groop. . Association testing of common variants predisposing to the metabolic syndrome or related traits with gestational diabetes mellitus. JCEM, (submitted)
• id: f6b7f7ad-3b5e-4a29-91c5-c193c0ebdd49 (old id 546559)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:50:19
• date last changed: 2023-04-18 19:50:00