Neurogenesis in the adult brain from ballyhoo to sobriety

Abstract

New neurons are spontaneously generated in two regions of the adult brain, the hippocampus and the subventricular zone/olfactory bulb. The objective of this thesis was to study potential implications for adult neurogenesis in Alzheimer's (AD) and Parkinson's diseases (PD).



PD is characterized by degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. It has been suggested that new dopaminergic neurons are formed in the normal, adult substantia nigra. In contrast, we found no newborn dopamine neurons in the brains of normal or lesioned adult rats and mice. We also noted that some of the methods previously used to identify newborn neurons in the adult substantia nigra were unreliable. We conclude that stimulation of endogenous neurogenesis in the substantia nigra holds little promise as a treatment for PD.



In AD, neuropathology is more widespread, with loss of cholinergic neurons in the basal forebrain particularly associated with memory impairment. Intact neurogenesis in the adult hippocampus is suggested to mediate certain memory processes. We investigated the effects on neurogenesis of training in different forms of hippocampus-dependent spatial memory. We discovered that continuous training in a working memory task resulted in decreased neurogenesis. Next, we studied the effects of selective lesions of hippocampal input from the medial septum. We showed that the cholinergic component of the septohippocampal projection is important for proliferation, whereas the GABAergic component regulates survival of hippocampal neural progenitors. Combined lesions dramatically decreased proliferation, survival and differentiation of newborn neurons. Lastly, we demonstrated that continuous infusion of nerve growth factor in adult rats promotes hippocampal neurogenesis. We verified that hippocampal cholinergic activity is increased shortly after initiation of NGF infusion, which likely mediates the increase in neurogenesis. In summary, we demonstrated that acetylcholine and GABA, two neurotransmitter systems affected in AD, are important for intact hippocampal neurogenesis. In addition, we propose that increased hippocampal neurogenesis may contribute to cognitive improvement following NGF treatment.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

En av hjärnans mest fascinerande egenskaper är dess förmåga att ständigt anpassa sig till nya utmaningar och förändringar i den yttre eller inre miljön. Denna formbarhet, eller plasticitet, sker på olika nivåer från små förändringar på molekylnivå till antalet av eller styrkan i förbindelser mellan nervceller och mängden transmittorsubstans de utsöndrar. De senaste decennierna har forskare visat att det kan bildas helt nya nervceller även i en vuxen hjärna. Dessa nya nervceller bildas genom att särskilda stamceller i hjärnan delar sig och sedan mognar till fungerande nervceller, som bildar kontaker med andra nervceller i existerande nätverk. Den övergripande målsättningen för mitt avhandlingsarbete har varit att studera centrala nervsystemets plasticitet vid nervcellsnybildning i vuxen hjärna, med särskild tonvikt på om det finns implikationer för neurodegenerativa (nervcellsnedbrytande) sjukdomar, ssk relaterat till minne och inlärning. Hittills har man sett att det finns stamceller i två skilda områden i vuxen hjärna. Dels i väggen på sidoventriklarna, de vätskefyllda hålrum inne i hjärnan där ryggmärgsvätskan bildas, dels i hippokampus, en struktur som är viktig för bearbetning av minnen. Det har även föreslagits att nybildning av nervceller sker i substantia nigra, den svarta substansen i hjärnan. Den svarta substansen innehåller nervceller som producerar transmittorsubstansen dopamin. Vid Parkinsons sjukdom har många av dessa dopaminproducerande celler skrumpnat och dött, vilket leder till för lite dopamin i hjärnans centrum för rörelser och hållning. Därför lider Parkinsonpatienter av nedsatt rörlighet, stelhet och skakningar. Om det hade funnits förutsättningar för nybildning av dopaminerga nervceller i den svarta substansen, skulle forskning ha kunnat finna sätt att stimulera dessa stamceller att bilda fler. Vi behandlade både råttor och möss med ett ämne som märker alla delande celler i kroppen. Därefter skar vi hjärnorna i tunna snitt som vi undersökte i mikroskop. Vi fann att många celler hade delat sig i den svarta substansen, men inte en enda av dessa hade mognat till en dopaminproducerande nervcell. Således drar vi slutsatsen att det inte bildas några nya dopaminceller i den svarta substansen i vuxen ålder, eller att eventuell nybildning är så låggradig att den inte kan upptäckas med tillgängliga metoder. Stimulering av egna stamceller i den svarta substansen verkar alltså inte vara någon lovande behandling av Parkinsons sjukdom.



I hippokampus är det dock numer allmänt vedertaget att nervcellsnybildning fortgår ända upp i vuxen ålder hos olika arter inklusive människa. Eftersom hippokampus spelar en viktig roll för bearbetning av minne och inlärning ville vi ta reda på om olika typer av inlärning påverkar nervcellsnybildning i vuxen hippokampus. Vi testade råttor i olika minnestester som kräver att hippokampus aktiveras. Dels testade vi sk arbetsminne, där testdjuret får en ny uppgift vid varje testtillfälle och sk referensminne, där uppgiften är densamma under hela testperioden. Vi upptäckte då att uppgifter som aktiverar arbetsminne, men inte referensminne leder till minskad nervcellsnybildning i hippokampus. Det är sedan tidigare känt att stresshormon leder till minskad nervcellsnybildning. Vi fann även att stresshormonet kortikosteron, råttans motsvarighet till cortisol var ökat i blodprov från alla de testade råttorna, särskilt höga nivåer fanns i de som testats för korttidsminne. Detta tyder på att inlärning som upplevs som väldigt stressande kan påverka nervcellsnybildning negativt.



Vid Alzheimers sjukdom, en neurodegenerativ sjukdom som drabbar både minnesförmåga, i synnerhet korttidsminne -och personlighet har man sett att många celler som producerar och utsöndrar transmittorsubstanserna acetylkolin och GABA till hippokampus har dött. Vi ville därför undersöka om detta även leder till förändringar i nybildningen av nervceller. Vi injicerade två olika nervgifter som specifikt tas upp av och förstör nervceller som bildar acetylkolin respektive GABA i septum, det område som skickar nervfibrer till hippokampus. På så sätt kunde vi skapa en modell med kraftigt sänkt utsöndring av acetylkolin till hippokampus, en med kraftigt sänkt GABA och en kombination av båda. Vi fann att brist på acetylkolin leder till minskad delning av nya nervceller medan brist på GABA framförallt minskade överlevnaden av nybildade nervceller i hippocampus. Brist på båda transmittorsubstanserna ledde till en kombination av nedsatt delning och överlevnad, men även till att den andel av de nybildade cellerna som mognade till färdiga nervceller minskade. Detta tyder på att transmittorsubstanserna acetylkolin och GABA reglerar nervcellsnybildning i synergi, och att detta sannolikt bidrar till den nedsatta minnesförmågan som ses i samband med brist på båda dessa.



Vidare har vi undersökt hur man kan stimulera nervcellsnybildning utifrån. Nerve growth factor (NGF) är en tillväxtfaktor som produceras och frisätts naturligt i centrala nervsystemet. NGF används för närvarande som experimentell behandling av försämrad minnesfunktion hos patienter med tidig Alzheimers sjukdom. Preliminära resultat har visat att behandling med NGF ledde till långsammare utveckling av minnessvårigheter, men mekanismerna bakom dessa effekter är inte klarlagda. Vi upptäckte att 20 dagars tillförsel av NGF till centrala nervsystemet ökar nervcellsnybildning i hippokampus, hos vuxna råttor. Vi såg även att behandlingen med NGF ökade nivåerna av acetylkolin i hippokampus och andra delar av hjärnbarken. Som vi konstaterat ovan verkar acetylkolin vara en viktig faktor för normal nervcellsnybildning, och bidrar sannolikt till NGFs positiva effekter på nybildningen.



Sammantaget tyder resultaten från de tre sista studierna på att minskad nervcellsnyblidning i hippokampus kan vara en nyckelmekanism bakom försämrad kognition. Dessutom har vi visat att behandling med NGF ökar antalet nybildade nervceller i hippokampus, vilket kan bidra till förbättrad minnesfunktion.

• author: Frielingsdorf, Helena
• supervisor: Patrik Brundin
• opponent: Professor Kempermann, Gerd, Max-Delbruck-Center, Berlin
• organization: Department of Experimental Medical Science
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine
• keywords: neuropsykologi, neurofysiologi, Neurologi, neurophysiology, neuropsychology, Neurology, Nerve growth factor, acetylcholine, GABA, learning, hippocampus, Neurogenesis, dopamine, substantia nigra
• pages: 129 pages
• defense location: Segerfalkssalen Wallenberg Neuroscience Center Lund
• defense date: 2006-06-16 13:15:00
• ISBN: 91-85559-13-X
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: H Frielingsdorf, K Schwarz, P Brundin and P Mohapel. 2004. No evidence for new dopaminergic neurons in the adult mammalian substantia nigra. Proc Natl Acad Sci U S A., vol 101 pp 10177-82.; P Mohapel, K Mundt-Petersen, P Brundin and H Frielingsdorf. . Working memory training decreases hippocampal neurogenesis. (submitted); H Frielingsdorf, M U Ucsar, L J Thal and D P Pizzo. . Synergistic regulation of hippocampal neurogenesis by cholinergic and GABAergic septohippocampal projections. (submitted); H Frielingsdorf, D R Simpson, L J Thal and D P Pizzo. . Nerve growth factor promotes survival of new neurons in the adult hippocampus. (manuscript)
• id: 251ef7be-da4b-4e7b-9601-daa4be4d6fa8 (old id 547006)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:37:27
• date last changed: 2018-11-21 20:42:52