Skip to main content

Lund University Publications

LUND UNIVERSITY LIBRARIES

Genes predisposing to type 2 diabetes and cardiovascular mortality

Fredriksson, Jenny (2006) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2006:107.
Abstract
Cardiovascular complications are frequent in type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular death is the most common cause of death for these individuals. A region on chromosome 19 (19q13) has been indicated by several genome scans as a susceptibility locus for T2D or components of the metabolic syndrome (MetS). This gene rich region contains the gene encoding muscle glycogen synthase (GYS1), earlier associated with T2D and myocardial infarction in males, as well as the apolipoprotein E gene (APOE) that has been associated with cardiovascular disease. Previous studies have also demonstrated a role for genetic variation in genes encoding adiponectin (APM1), PPARgamma (PPARG), and PGC-1alpha (PPARGC1A) in T2D and components of MetS. Lower... (More)
Cardiovascular complications are frequent in type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular death is the most common cause of death for these individuals. A region on chromosome 19 (19q13) has been indicated by several genome scans as a susceptibility locus for T2D or components of the metabolic syndrome (MetS). This gene rich region contains the gene encoding muscle glycogen synthase (GYS1), earlier associated with T2D and myocardial infarction in males, as well as the apolipoprotein E gene (APOE) that has been associated with cardiovascular disease. Previous studies have also demonstrated a role for genetic variation in genes encoding adiponectin (APM1), PPARgamma (PPARG), and PGC-1alpha (PPARGC1A) in T2D and components of MetS. Lower adiponectin serum levels are present in T2D, obesity and cardiovascular disease. The aims of this thesis were to obtain more information on regulation of expression of GYS1 and APM1 genes, and to study if variation in five genes earlier indicated as susceptibility genes for T2D or components of MetS (GYS1, APOE, APM1, PPARG and PPARGC1A) predict cardiovascular mortality in T2D families.



The minimal promoter of GYS1 was identified and the transcriptional activity of the promoter was negatively regulated by forskolin whereas no effect of short time treatment with insulin was observed. The XbaI polymorphism in GYS1 was associated with an increased risk for cardiovascular mortality in males, an effect modulated by the level of physical activity, whereas variants in APOE increased the risk for cardiovascular mortality in females. In morbidly obese subjects, adiponectin serum levels correlated with visceral APM1 expression and carriers of the APM1 G276T G-allele had lower expression of adiponectin mRNA in visceral adipose tissue as well as a higher fat percent than non-carriers. Survival analyses revealed that variations in APM1 (G276T) and PPARG (Pro12Ala), and in particular a combination of risk genotypes of these two polymorphisms were associated with an increased risk for cardiovascular mortality in T2D patients. Increasing the knowledge of gene regulation and expression as well as of how an individual's genetic background determines disease susceptibility and how the individual will respond to environmental factors might in the future lead to more specific and individually accustomed treatments of T2D and CVD. (Less)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Typ 2 diabetes är en sjukdom där dels bukspottkörtelns förmåga att producera hormonet insulin och dels kroppens förmåga att svara på insulin (insulinkänslighet) är nedsatt. Eftersom insulin behövs för att ta upp socker (glukos) från blodet i organ som muskel och fett, är glukoskoncentrationen i blodet förhöjd hos typ 2 diabetiker. Med hjälp av olika behandlingar såsom diet, tabletter och/eller insulininjektioner försöker man hålla blodsockernivåerna hos diabetikerna på så normal nivå som möjligt. Kardiovaskulära sjukdomar (hjärt- och kärlsjukdomar) är de vanligaste dödsorsakerna hos både diabetiker och icke-diabetiker men frekvensen av dessa sjukdomar är högre hos diabetiker. Både arv och miljö... (More)
Popular Abstract in Swedish

Typ 2 diabetes är en sjukdom där dels bukspottkörtelns förmåga att producera hormonet insulin och dels kroppens förmåga att svara på insulin (insulinkänslighet) är nedsatt. Eftersom insulin behövs för att ta upp socker (glukos) från blodet i organ som muskel och fett, är glukoskoncentrationen i blodet förhöjd hos typ 2 diabetiker. Med hjälp av olika behandlingar såsom diet, tabletter och/eller insulininjektioner försöker man hålla blodsockernivåerna hos diabetikerna på så normal nivå som möjligt. Kardiovaskulära sjukdomar (hjärt- och kärlsjukdomar) är de vanligaste dödsorsakerna hos både diabetiker och icke-diabetiker men frekvensen av dessa sjukdomar är högre hos diabetiker. Både arv och miljö har betydelse för en individs risk att utveckla typ 2 diabetes och/eller kardiovaskulära sjukdomar. Den genetiska bakgrunden är dock komplex och troligen är det ett stort antal gener som är av relevans för dessa respektive sjukdomstillstånd. Mutationer och varianter i ett flertal gener har tidigare identifierats och funnits vara vanligare hos diabetiker än icke-diabetiker. Syftet med denna avhandling var att studera gener som förknippats med typ 2 diabetes och kardiovaskulär sjukdom för att ta reda på dels hur dessa gener regleras och dels hur variationer i dessa gener kan påverka genuttryck och risken för kardiovaskulär död.



Glukos lagras i muskler och lever som glykogen och glykogensyntas är det enzym som bygger glykogen. Hos typ 2 diabetiker är aktiviteten av detta enzym lägre än hos icke-diabetiker och en variant i genen för muskelglykogensyntas har visat koppling både till typ 2 diabetes och till hjärtinfarkt. I delarbete I undersökte vi hur genen för muskelglykogensyntas styrs. Detta gjordes genom att studera genenes promotor, dvs. den del av DNA som ligger innan själva genen och reglerar genens uttryck (hur mycket enzym som skall bildas). Genom att studera olika långa delar av promotorn i två olika cell-linjer där vi klonat promotor DNA framför en gen som kodar för luciferas (ett protein från eldfluga som genererar ljus) kunde vi mäta hur aktiva de olika promotordelarna är. Resultaten för dessa försök indikerade en promotordel som ger basalt uttryck av glykogensyntasgenen, en annan promotordel som ger ett högt uttryck i muskelceller och slutligen en promotordel som nedreglerar genuttrycket. Vi undersökte också vilken effekt insulin samt forskolin (en substans vars effekt på cellerna påminner om adrenalins) har på genens uttryck och fann att forskolin minskade medan insulin inte påverkade genuttrycket.



I delarbete III undersökte vi om en variant i genen för muskelglykogensyntas som tidigare visat association till typ 2 diabetes kan prediktera kardiovaskulär dödlighet. Vi genotypade 4654 individer från Botniaregionen i Finland och fann att bärare av varianten har större risk för kardiovaskulär dödlighet än icke-bärare. Denna effekt sågs endast hos män och var beroende av fysisk aktivitetsnivå. Vi undersökte även effekt av varianter i genen för apolipoprotein E, till vilken tidigare studier visat koppling till kolesterolnivåer och kardiovaskulär sjukdom och som ligger nära glykogensyntas på kromosom 19. Dessa varianter ökade risken för kardiovaskulär dödlighet hos kvinnor.



I delarbete II undersökte vi ett hormon, adiponektin, som produceras av fettceller och har betydelse för insulinkänslighet. Adiponektinnivåer i serum är lägre hos typ 2 diabetiker, överviktiga individer samt hos individer med kardiovaskulär sjukdom. Vi studerade genuttryck av adiponektin i fettbiopsier från 36 mycket överviktiga icke-diabetiker. Fettbiopsierna var tagna från två olika typer av fett, dels underhudsfett (subkutant fett) och dels från det fett som omger våra inre organ (visceralt fett). Visceralt fett anses vara det fett som är mest skadligt med avseende på kardiovaskulära sjukdomar. Vi fann att serumkoncentration av adiponektin var korrelerat med genuttrycket i visceralt men inte i subkutant fett. Vi fann också att en variant i adiponektingenen var associerad med högre uttryck av genen i visceralt fett. Samma variant har i tidigare studier funnits vara associerad med mindre risk för typ 2 diabetes och kardiovaskulär sjukdom samt högre insulinkänslighet och fetma.



I delarbete IV undersökte vi hur varianter i gener som varit associerade med typ 2 diabetes i andra studier påverkar risk för kardiovaskulär dödlighet i individer som redan har typ 2 diabetes. Generna vi studerade i detta delarbete var adiponektingenen samt generna för PPAR? och PGC-1?. Dessa två sistnämnda proteiner är transkriptionsfaktorer som binder till promotorregionen för vissa gener och aktiverar genuttryck av dessa. PPAR? har en väsentlig roll i både insulinresistens och arteroskleros (åderförkalkning) och en variant i genen för PPAR? har funnits associera med minskad risk för typ 2 diabetes. PGC-1? interagerar med PPAR? och genuttrycket för PGC-1? i muskel är lägre hos diabetiker än hos icke-diabetiker. Vi fann att varianter i generna för adiponektin och PPAR? medför en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet hos individer med typ 2 diabetes.



Sammanfattningsvis har resultat från dessa delarbeten dels gett insikt om reglering av genuttryck för glykogensyntas och adiponektin och dels visat att variation i tre gener som tidigare associerats med typ 2 diabetes även medför en ökad risk att dö på grund av kardiovaskulär sjukdom. Vi har även visat att yttre faktorer så som kön och fysisk aktivitet interagerar med de genetiska förutsättningarna för kardiovaskulär dödlighet. Kunskap om samspelet mellan genetik och miljö kan i framtiden leda till bättre behandlingsmöjligheter för individer med diabetes och sjukdomar associerade med diabetes, där man anpassar behandling och förebyggande behandling till en individs genetiska förutsättningar. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Laakso, Markku, Department of Medicine, University of Kuopio, Kuopio, Finland
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
APOE, APM1, PPARG, PPARGC1A, survival abalysis, Medicin (människa och djur), Medicine (human and vertebrates), Type 2 Diabetes, cardiovascular mortality, glycogen synthase, adiponectin, GYS1
in
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2006:107
pages
146 pages
publisher
Department of Clinical Sciences, Lund University
defense location
Medical Research Centre(Jubileumsaulan Malmö University Hospital, entrance 59
defense date
2006-09-29 09:15:00
ISSN
1652-8220
ISBN
91-85559-31-8
language
English
LU publication?
yes
additional info
id
ed0b4b43-39b9-4a2e-b9cc-6dd4e3522858 (old id 547165)
date added to LUP
2016-04-01 15:32:13
date last changed
2019-05-21 22:06:26
@phdthesis{ed0b4b43-39b9-4a2e-b9cc-6dd4e3522858,
  abstract     = {Cardiovascular complications are frequent in type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular death is the most common cause of death for these individuals. A region on chromosome 19 (19q13) has been indicated by several genome scans as a susceptibility locus for T2D or components of the metabolic syndrome (MetS). This gene rich region contains the gene encoding muscle glycogen synthase (GYS1), earlier associated with T2D and myocardial infarction in males, as well as the apolipoprotein E gene (APOE) that has been associated with cardiovascular disease. Previous studies have also demonstrated a role for genetic variation in genes encoding adiponectin (APM1), PPARgamma (PPARG), and PGC-1alpha (PPARGC1A) in T2D and components of MetS. Lower adiponectin serum levels are present in T2D, obesity and cardiovascular disease. The aims of this thesis were to obtain more information on regulation of expression of GYS1 and APM1 genes, and to study if variation in five genes earlier indicated as susceptibility genes for T2D or components of MetS (GYS1, APOE, APM1, PPARG and PPARGC1A) predict cardiovascular mortality in T2D families.<br/><br>
<br/><br>
The minimal promoter of GYS1 was identified and the transcriptional activity of the promoter was negatively regulated by forskolin whereas no effect of short time treatment with insulin was observed. The XbaI polymorphism in GYS1 was associated with an increased risk for cardiovascular mortality in males, an effect modulated by the level of physical activity, whereas variants in APOE increased the risk for cardiovascular mortality in females. In morbidly obese subjects, adiponectin serum levels correlated with visceral APM1 expression and carriers of the APM1 G276T G-allele had lower expression of adiponectin mRNA in visceral adipose tissue as well as a higher fat percent than non-carriers. Survival analyses revealed that variations in APM1 (G276T) and PPARG (Pro12Ala), and in particular a combination of risk genotypes of these two polymorphisms were associated with an increased risk for cardiovascular mortality in T2D patients. Increasing the knowledge of gene regulation and expression as well as of how an individual's genetic background determines disease susceptibility and how the individual will respond to environmental factors might in the future lead to more specific and individually accustomed treatments of T2D and CVD.},
  author       = {Fredriksson, Jenny},
  isbn         = {91-85559-31-8},
  issn         = {1652-8220},
  language     = {eng},
  publisher    = {Department of Clinical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Genes predisposing to type 2 diabetes and cardiovascular mortality},
  volume       = {2006:107},
  year         = {2006},
}