Advanced

Nitrates and Left Ventricular Dysfunction

Tingberg, Erik LU (2007)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Nyligen genomförda undersökningar pekar på att mellan en och två procent av den vuxna befolkningen lider av hjärtsvikt (hjärtinsufficiens/hjärtinkompensation), en oförmåga hos hjärtat att med ett normalt fyllnadstryck förse kroppens olika organ med blod. Vanligtvis är orsaken primärt kardiell (utgående från hjärtat) där ischemisk hjärtsjukdom (kranskärlssjukdom) utgör den största gruppen antingen orsakad av en hjärtinfarkt, där den kvarvarande hjärtmuskeln är otillräcklig för att upprätthålla en adekvat pumpförmåga, eller orsakad av en fortlöpande hjärtmuskelskada orsakad av kronisk syrebrist i hjärtmuskel på basen av kranskärlsförträngningar.



Andra orsaker kan vara högt... (More)
Popular Abstract in Swedish

Nyligen genomförda undersökningar pekar på att mellan en och två procent av den vuxna befolkningen lider av hjärtsvikt (hjärtinsufficiens/hjärtinkompensation), en oförmåga hos hjärtat att med ett normalt fyllnadstryck förse kroppens olika organ med blod. Vanligtvis är orsaken primärt kardiell (utgående från hjärtat) där ischemisk hjärtsjukdom (kranskärlssjukdom) utgör den största gruppen antingen orsakad av en hjärtinfarkt, där den kvarvarande hjärtmuskeln är otillräcklig för att upprätthålla en adekvat pumpförmåga, eller orsakad av en fortlöpande hjärtmuskelskada orsakad av kronisk syrebrist i hjärtmuskel på basen av kranskärlsförträngningar.



Andra orsaker kan vara högt blodtryck (hypertoni), klaffel, hjärtmissbildningar, primära hjärtmuskelsjukdomar (kardiomyopatier), infektioner eller hjärtrytmrubbningar vilka alla kan bidra till att skador uppkommer på hjärtmuskeln. Till detta kommer en mängd andra orsaker såsom sköldkörtelsjukdom, blodbrist och elakartade tumör- sjukdomar.



Hjärtsvikten kan i princip indelas i en akut eller kronisk form samt i systolisk eller diastolisk form. Systolisk svikt innebär att hjärtats vänsterkammare har en försämrad funktion att dra ihop sig/pumpa ut blod. Isolerad diastolisk svikt, vilket föreligger hos ca 50 % av hjärtsvikts- patienterna, innebär istället en störning av hjärtats möjlighet att fylla sig.



Effekter på cirkulationen



Hjärtsviktens effekter på cirkulationen riktar sig både framåt och bakåt i blodströmmens riktning varför man kan beskriva två former av svikt, forward respektive backward failure. Ett sviktande hjärta måste generera ett betydligt högre fyllnadstryck för att producera en lika stor slagvolym som ett friskt hjärta. Denna tryckstegring ses även i hjärtats förmak vars tryck måste vara högre än det i kamrarna för att dessa skall kunna fyllas under hjärtats ?avslappningsfas?.



Om hjärtats vänstra kammare sviktar sker en tryckökning i lungcirkulationen och vid högerkammarsvikt i vensystemet som ett tecken på backward failure. Om en uttalat nedsatt pumpförmåga föreligger kan en tillräcklig slagvolym inte åstadkommas trots ett högt fyllnadstryck utan såväl forward som backward failure föreligger.



Kompensationsmekanismer vid hjärtsvikt



För att motverka de negativa effekterna av en sviktande hjärtpumpförmåga aktiveras ett antal försvarssystem av cirkulerande substanser (neurohumoral aktivering) vilka påverkar såväl cirkulationen som hjärtat självt (dilatation/utvidgning och hypertrofi/förtjockning).



Neurohumoral aktivering



Kroppen kan kompensera och bemästra den sviktande hjärtpumpförmågan genom neurohumoral aktivering. I tidigt skede är detta till nytta men på sikt leder det till negativa effekter på cirkulations- systemet. När hjärtat inte förmår upprätthålla cirkulationen och blodtrycket sviktar sker en kompensatorisk pulsökning jämte frisättning av stresshormon från binjurarna (adrenalin och noradrenalin) som påverkar såväl hjärta som kärl.



Från hypothalamus ökar frisättningen av anti-diuretiskt-hormon (ADH) och från njurarna renin varvid renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) aktiveras. I cirkulationen omvandlar renin angiotensinogen till angiotensin I. Det cirkulerande enzymet angiotensin-converting enzyme (ACE) kan i sin tur omvandla angiotensin I till angiotensin II som i sin tur påverkar frisättningen av aldosteron och ADH. En neurohumoral aktivering är nu etablerad där kärlsammandragning i kombination med salt och vätskeansamling och direkt hormonell påverkan på hjärtat leder till en remodeling ,som innebär att hjärtmuskeln förtjockas och bindväv inlagras. När hjärtat tillväxer räcker inte de små blodkärlen till för att förse muskeln med syre och näring, vilket kan leda till celldöd. Celldöd kan också inträffa som en följd av ?programmerad?? celldöd (apoptos) En negativ spiral skapas med neurohumoral aktivering - muskeltillväxt - celldöd - neurohumoral aktivering, vilket leder till en alltmer försämrad hjärtfunktion.



Farmakologisk behandling av hjärtsvikt



Syftet med all behandling är att öka livskvaliten och förbättra överlevnaden. Den farmakologiska behandlingen av hjärtsvikt innefattar i princip diuretika (vätskedrivande), beta-blockerare samt ACE-hämmare och/eller Angiotensin II antagonister. Behandling med ACE-hämmare är etablerad efter att ett stort antal studier (CONSENSUS, SAVE, SOLVD) visat minskad dödlighet och ett minskat behov av sjukhusvård hos patienter med hjärtsvikt. När det gäller övriga läkemedel har bl.a långverkande nitrater prövats som tillägg till övrig terapi. Den dominerande användningen av nitrater har varit vid behandling av kärlkramp men kliniska studier (V-HeFT) har visat att höga nitratdoser i kombination med hydralazin minskar dödligheten vid hjärtsvikt. Den enskilda betydelsen av nitrater är dock oklar även om kliniska erfarenheter talar för att långverkande nitrater minskar symptomen hos hjärtsviktspatienter som redan behandlas med vätskedrivande och/eller ACE hämmare.



Huvudsyftet med denna vetenskapliga studie var att utvärdera långtidseffekterna av isosorbid-5-mononitrat (IS-5-MN) hos patienter med nedsatt hjärtpumpförmåga efter genomgången hjärtinfarkt och som redan behandlas med sedvanliga hjärtsviktsläkemedel.



Detta gjordes genom följande frågeställningar:



- Hur påverkar IS-5-MN hemodynamiken (pumpförmågan)?



- IS-5-MN och hormonella/endokrina effekter?



- IS-5-MN ? systoliska o distoliska effekter?



- IS-5-MN ? effekter på oxidativ stress?



Material och Metoder



För att utvärdera effekten av nitrater till patienter med hjärtsvikt studerade vi två grupper av patienter, dels en grupp av 92 män och kvinnor som i nära anslutning till en hjärtinfarkt uppvisade tecken på nedsatt hjärtpumpförmåga eller hjärtsvikt, dels en grupp hjärtsviktspatienter som kontrollerades på en hjärtmottagning. I gruppen med de 92 patienterna definierades hjärtsvikt genom kliniska tecken, röntgenologiska tecken eller som en nedsatt hjärtfunktion vid en hjärtultraljudsundersökning (ekokardiografi*) En månad efter hjärtinfarkten randomiserades patienterna till behandling med IS-5-MN eller placebo (icke aktivt ämne). För att utvärdera hjärtfunktionen utfördes i samband med randomiseringen ekokardiografi*, hjärtkateterisering**, ekgkontroll samt omfattande blodprovskontroll***. Under det följande året genomfördes upprepade kliniska utvärderingar samt blodprovstagningar. Efter cirka 11 månader kallades till ett slutbesök i studien och undersökningar enligt samma princip som vid randomiseringsbesöket. I samband med detta utsattes behandlingen med IS-5-MN eller nitrater och en slutlig ultraljudsundersökning planerades en månad senare. För att analysera huruvida den oxidativa stressen (angrepp från fria radikaler) vilken anses bidra till hjärtskada, är ökad hos patienter med hjärtsvikt studerades även en grupp hjärtsviktspatienter på hjärtmottagningen. Som referensmaterial utfördes motsvarande analyser även på en grupp friska blodgivare. Här utvärderades nivåerna av malondialdehyd (MDA) samt isoprostaner.



Ekokardiografi/Dopplerundersökning*



Ett sätt att objektivt värdera hjärtats anatomi och funktion. I denna studie undersöktes gruppen av 92 patienter vid 4 tillfällen. 1. under vårdtiden för den akuta hjärtinfarkten, 2. vid inkluderingsbesöket en månad senare, 3. efter 1 år. I samband med 12 månaders besöket avslutades behandlingen (IS-5-MN/Placebo) varefter patienterna kallades för en avslutande ekokardiografisk undersökning en månad senare (4). Resultaten från samtliga undersökningstillfällen dokumenterades enligt ett förutbestämt protokoll. I gruppen av hjärtsviktspatienter som ingick i analysen avseende oxidativ stress inhämtades tillgängliga ekokardiografiska data från hjärtmottagningen. Hjärtkateterisering** I gruppen av de 92 patienterna med nedsatt hjärtpumpförmåga efter hjärtinfarkt genomfördes s.k högersidig hjärtkateterisering vid 2 tillfällen. Dels vid randomiseringsbesöket dels 11 månader senare i samband med att patienten avslutade studien. Undersökningen utfördes med hjälp av en Swan-Ganz kateter som via ett kärl på halsen alternativt i armvecket fördes in till hjärtat. Mätningar utfördes i vila, men om så var möjligt även under belastning i form av bencykling i liggande.



Blodprovskontroller***



Under studien analyserades blodprover av mer rutinkaraktär vid det kliniskt kemiska laboratoriet medan prover rörande förekomsten av oxidativ stress (MDA, isoprostaner) samt neurohumoral aktivering analyserades vid forskningslaboratorium. Rutinblodprover analyserades vid inkludering, efter 6 veckor, 3, 6 och 12 månader och analyser avseende neurohumoral aktivering vid randomisering och vid slutbesök.



Övrigt



Patienter i studien kontrollerades i samband med regelbundna mottagningsbesök. Vid behov justerades aktuella läkemedel och vid behov utfördes kompletterande undersökningar.



Resultat



Effekten av ett långverkande nitroglycerinpreparat studerades således under ett år hos en grupp patienter med nedsatt hjärtpumpförmåga efter hjärtinfarkt. Jämfört med gruppen som erhöll placebo noterades inga säkra skillnader avseende värdena som uppmättes vid hjärtkateterisering. Vid ultraljudsundersökning fann man att bland de patienter, som vid studiestarten uppvisat den sämsta hjärtfunktionen, fick de nitroglycerinbehandlade en mindre ökning av sin diastoliska hjärtvolym under året. Att behandla med IS-5-MN minskade även behovet av vätskedrivande läkemedel samt sänkte koncentrationen av atrial natriuretic peptide (ANP), tydande på en avlastning av hjärtat. En mer detaljerad analys avseende den neurohumorala aktiveringen visade inga signifikanta (säkra) skillnader mellan dem som behandlades med nitroglycerin eller dem som erhöll placebo (förutom ANP). I gruppen som helhet fanns ett samband mellan hjärtats diastoliska funktion och nivån av ANP samt brain natriuretic peptide (BNP). När det gällde den systoliska funktionen fanns ett samband med renin samt stresshormonen adrenlin/noradrenalin. Ett år efter hjärtinfarkten hade i gruppen som helhet nivåerna av ANP och BNP sjunkit medan noradrenalin och aldosteron gått upp något. Hjärtats diastoliska funktion förbättrades i gruppen som helhet men de som behandlades med IS-5-MN uppvisade inga säkra skillnader mot de som fick placebo. När det gällde prognostiska faktorer sågs flest ogynnsamma (mer neurohumoral aktivering, större hjärtrum etc) i gruppen med den mest nedsatta pumpförmågan. När nivåerna av MDA samt isoprostaner analyserades hos hjärtsviktspatienter och kontroller fann vi inga skillnader mellan grupperna. Att behandla med nitroglycerin påverkade inte nivåerna av MDA.



Slutsatser



- Blodflöden och blodtryck påverkas inte av behandling med IS-5-MN.



- Behovet av vätskedrivande läkemedel minskar av behandling med IS-5- MN



- Behandling med IS-5-MN minskar hjärttillväxten hos dem med sämst hjärtfunktion



- Behandling med IS-5-MN sänker nivåerna av ANP som tecken på mindre hjärtbelastning



- Fler markörer än BNP för monitorering av hjärtsviktspatienter bör studeras



- Hos hjärtsviktspatienter med måttliga besvär och som behandlas med moderna hjärtsviktsläkemedel förbättras den diastoliska funktionen under året efter en hjärtinfarkt.



- De patienter som hade sämst hjärtpumpförmåga hade också fler andra negativa prognostiska markörer



- Hos hjärtsviktspatienter som behandlas med moderna hjärtsviktsläkemedel ses inga tecken på ökad oxidativ stress. (Less)
Abstract
Use of beta-blockers and inhibitors of the renin angiotensin system (RAS) is established practice in the treatment of chronic heart failure (CHF). Clinical studies also suggest beneficial long-term effects of nitrates in CHF. In the Veterans Administration Heart Failure Trial (V-HeFT) I, the combined use of a nitrate and hydralazine reduced the mortality rate. However, it is not possible to determine the relative importance of nitrate therapy in that study. The main objective of this thesis was to study the long-term effects of nitrate therapy in patients with evidence of left ventricular (LV) dysfunction after acute myocardial infarction (AMI) already treated with standard heart failure (HF) therapy.



Paper I. In a... (More)
Use of beta-blockers and inhibitors of the renin angiotensin system (RAS) is established practice in the treatment of chronic heart failure (CHF). Clinical studies also suggest beneficial long-term effects of nitrates in CHF. In the Veterans Administration Heart Failure Trial (V-HeFT) I, the combined use of a nitrate and hydralazine reduced the mortality rate. However, it is not possible to determine the relative importance of nitrate therapy in that study. The main objective of this thesis was to study the long-term effects of nitrate therapy in patients with evidence of left ventricular (LV) dysfunction after acute myocardial infarction (AMI) already treated with standard heart failure (HF) therapy.



Paper I. In a randomized, double-blind, placebo controlled trial, we evaluated the effects of a 60 mg dose of isosorbide-5-mononitrate (IS-5-MN) given daily to 47 patients with clinical or echocardiographic evidence of LV dysfunction after AMI. Forty-five patients received a placebo. No significant haemodynamic effects of IS-5-MN therapy were observed. We found that nitrate therapy resulted in lower plasma atrial natriuretic peptide (P ANP) levels and reduced the need for additional diuretics. Less LV dilatation was observed in patients with more severe LV dysfunction at baseline, indicating clinically beneficial effects, especially in patients with more reduced LV function after AMI.

Paper II. The main finding of this study was that lipid peroxidation measured by plasma malondialdehyde (MDA) and 8-isoprostane were not increased in patients with LV dysfunction treated with standard HF therapy. No positive correlations to the markers of severity of HF were found. Long-term IS-5-MN therapy did not influence P-MDA concentrations. Results from many studies suggest that oxidative stress is increased in HF, but this may not be true for patients treated with beta-blockers and inhibitors of the RAS.

Paper III. Chronic nitrate therapy did not significantly affect the neurohumoral status in patients with LV dysfunction after AMI, apart from a decrease in P-ANP. Some hormones were seen to be more closely associated with diastolic dysfunction/increased volume load, viz ANP and brain natriuretic peptide (BNP), while others were found to be more closely associated with systolic dysfunction, namely plasma renin activity (PRA), norepinephrine (NEPI) and aldosterone (Aldo). A temporal dissociation between these two groups of hormones occurred 1 year after the infarction: ANP and BNP decreased, while NEPI and Aldo showed slight increases.

Paper IV. Isosorbide-5-mononitrate treatment and diastolic function were evaluated in patients with LV dysfunction after AMI. Chronic nitrate therapy did not significantly affect diastolic function evaluated by echocardiography. Changes in diastolic parameters during 1 year after AMI indicated improved diastolic function and/or reduced pre-load. Fewer factors indicating worse prognosis were demonstrated in patients with normal or slightly reduced LV ejection fraction (LVEF) 1 month after AMI, compared with patients with moderately or severely depressed LVEF. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Boman, Kurt, Institutionen för Folkhäls och kliniks medicin, Umeå Universitet
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
lipid peroxidation, malondialdehyde, peptide, brain natriuretic peptide, left ventricular dysfunction, nitrates, acute myocardial infarction, heart failure, atrial natriuretic, diuretics, echocardiography, haemodynamic measurements, neurohumoral activation, diastolic dysfunction, Cardiovascular system, Medicin (människa och djur), Medicine (human and vertebrates), Kardiovaskulära systemet, oxidative stress, isoprostanes
pages
150 pages
publisher
Erik Tingberg Department of Clinical Sciences, Lund Cardiology, Faculty of Medicine, Lund University, Sweden
defense location
Segerfalksalen Wallenberg Neurocentrum, BMC Sölvegatan 17 Lund
defense date
2007-01-19 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
91-85559-75-X
language
English
LU publication?
yes
id
8da8f789-9a27-4f7d-8b4a-13ef194052f6 (old id 547776)
date added to LUP
2007-09-12 10:04:15
date last changed
2016-09-19 08:44:57
@phdthesis{8da8f789-9a27-4f7d-8b4a-13ef194052f6,
  abstract     = {Use of beta-blockers and inhibitors of the renin angiotensin system (RAS) is established practice in the treatment of chronic heart failure (CHF). Clinical studies also suggest beneficial long-term effects of nitrates in CHF. In the Veterans Administration Heart Failure Trial (V-HeFT) I, the combined use of a nitrate and hydralazine reduced the mortality rate. However, it is not possible to determine the relative importance of nitrate therapy in that study. The main objective of this thesis was to study the long-term effects of nitrate therapy in patients with evidence of left ventricular (LV) dysfunction after acute myocardial infarction (AMI) already treated with standard heart failure (HF) therapy. <br/><br>
<br/><br>
Paper I. In a randomized, double-blind, placebo controlled trial, we evaluated the effects of a 60 mg dose of isosorbide-5-mononitrate (IS-5-MN) given daily to 47 patients with clinical or echocardiographic evidence of LV dysfunction after AMI. Forty-five patients received a placebo. No significant haemodynamic effects of IS-5-MN therapy were observed. We found that nitrate therapy resulted in lower plasma atrial natriuretic peptide (P ANP) levels and reduced the need for additional diuretics. Less LV dilatation was observed in patients with more severe LV dysfunction at baseline, indicating clinically beneficial effects, especially in patients with more reduced LV function after AMI.<br/><br>
Paper II. The main finding of this study was that lipid peroxidation measured by plasma malondialdehyde (MDA) and 8-isoprostane were not increased in patients with LV dysfunction treated with standard HF therapy. No positive correlations to the markers of severity of HF were found. Long-term IS-5-MN therapy did not influence P-MDA concentrations. Results from many studies suggest that oxidative stress is increased in HF, but this may not be true for patients treated with beta-blockers and inhibitors of the RAS.<br/><br>
Paper III. Chronic nitrate therapy did not significantly affect the neurohumoral status in patients with LV dysfunction after AMI, apart from a decrease in P-ANP. Some hormones were seen to be more closely associated with diastolic dysfunction/increased volume load, viz ANP and brain natriuretic peptide (BNP), while others were found to be more closely associated with systolic dysfunction, namely plasma renin activity (PRA), norepinephrine (NEPI) and aldosterone (Aldo). A temporal dissociation between these two groups of hormones occurred 1 year after the infarction: ANP and BNP decreased, while NEPI and Aldo showed slight increases.<br/><br>
Paper IV. Isosorbide-5-mononitrate treatment and diastolic function were evaluated in patients with LV dysfunction after AMI. Chronic nitrate therapy did not significantly affect diastolic function evaluated by echocardiography. Changes in diastolic parameters during 1 year after AMI indicated improved diastolic function and/or reduced pre-load. Fewer factors indicating worse prognosis were demonstrated in patients with normal or slightly reduced LV ejection fraction (LVEF) 1 month after AMI, compared with patients with moderately or severely depressed LVEF.},
  author       = {Tingberg, Erik},
  isbn         = {91-85559-75-X},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {lipid peroxidation,malondialdehyde,peptide,brain natriuretic peptide,left ventricular dysfunction,nitrates,acute myocardial infarction,heart failure,atrial natriuretic,diuretics,echocardiography,haemodynamic measurements,neurohumoral activation,diastolic dysfunction,Cardiovascular system,Medicin (människa och djur),Medicine (human and vertebrates),Kardiovaskulära systemet,oxidative stress,isoprostanes},
  language     = {eng},
  pages        = {150},
  publisher    = {Erik Tingberg Department of Clinical Sciences, Lund Cardiology, Faculty of Medicine, Lund University, Sweden},
  school       = {Lund University},
  title        = {Nitrates and Left Ventricular Dysfunction},
  year         = {2007},
}