Advanced

Pancreatitis-Associated Pulmonary Injury

Zhao, Xia LU (2006)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Akut bukspottkörtelinflammation (akut pankreatit ? AP) är en akut inflammation som kan resultera i en självdestruktiv process i bukspottkörteln. 70-80 % av fall med AP klassificeras som lätta-måttliga och är självbegränsande, medan cirka 20 % klassas som svåra och karakteriseras av utvecklingen av nekros (vävnadsdöd) i bukspottkörteln och omkringliggande vävnad, utveckling av lokala och systemiska komplikationer och organsvikt. I sin svåra form är AP behäftad med en substantiell sjuklighet och dödlighet (den senare i nivå 10-20 %). AP är en tämligen frekvent åkomma där den årliga incidensen ligger på drygt 300/100 000 invånare i Sverige.



Lungan är ofta det först sviktande... (More)
Popular Abstract in Swedish

Akut bukspottkörtelinflammation (akut pankreatit ? AP) är en akut inflammation som kan resultera i en självdestruktiv process i bukspottkörteln. 70-80 % av fall med AP klassificeras som lätta-måttliga och är självbegränsande, medan cirka 20 % klassas som svåra och karakteriseras av utvecklingen av nekros (vävnadsdöd) i bukspottkörteln och omkringliggande vävnad, utveckling av lokala och systemiska komplikationer och organsvikt. I sin svåra form är AP behäftad med en substantiell sjuklighet och dödlighet (den senare i nivå 10-20 %). AP är en tämligen frekvent åkomma där den årliga incidensen ligger på drygt 300/100 000 invånare i Sverige.



Lungan är ofta det först sviktande organet vid den gradvisa utvecklingen av s k multipel organdysfunktion (MODS; flera sviktande organ) i samband med kritisk sjukdom. AP-associerad lungsvikt är en tidig och mycket betydelsefull del i MODS i samband med AP och den väsentligaste anledningen till dödlighet. Mekanismerna som orsakar lungskadan är emellertid inte helt klarlagda. Vid lungsvikt föreligger emellertid skada på den s k endotelbarriärpermeabiliteten, dvs att det sker ett läckage över de minsta kärlens vägg ut från cirkulationen, med åtföljande inflammation i vävnad, destruktion av lungceller, svullnad och skadad lungfunktion. Det systemiska svaret som driver utvecklingen av denna lungsvikt inkluderar frisättningen av produkter från de aktiverade kaskader som föreligger i samband med det inflammatoriska svaret, frisättning av toxiner och s k cytokiner med åtföljande aktivering av kärlväggens ytceller, ökat läckage och genomvandring av vita blodkroppar ut i vävnad. De vita blodkropparna bidrar till svårighetsgraden av den inflammatoriska reaktionen när de väl läckt ut i vävnad och för denna process spelar såväl pro- och antiinflammatoriska cytokiner, men även andra produkter av cell- och kaskadaktivering, en väsentlig roll.



Syftet med studierna var att öka kunskapen om den systemiska inflammationen och inflammationen i lungor och åtföljande lungskada i samband med AP med speciell inriktning på rollen av inflammatoriska celler, mediatorer och signalvägar. Experimentell AP framkallas genom att gallsalter sprutas i den gemensamma bukspottkörtel-gallgången på råtta. ?Abdominell sepsis? (AS; bukinflammation) framkallades genom avsnörning och punktion av blindtarmen. Läckaget över småkärl i lungan mättes genom läckaget av radioaktivt inmärkt albumin från plasma. Förekomst och förändringar i uttryck av s k adhesionsmolekyler (vidhäftningsproteiner) gjordes med flödescytometri på olika former av vita blodkroppar isolerade från cirkulationen, luftvägarna och lungvävnad. Nivåer av äggvita, enzymer och inflammatoriska mediatorer mättes från samma lokalisationer.



Det förelåg ett tidigt läckage från plasma ut i lungvävnad i samband med AP och senare vid AS. AP-associerad lungskada resulterade i uttrycket av olika s k adhesionsmolekyler i cirkulationen, vätska från luftvägarna och lungvävnad. Ansamling av vita blodkroppar skedde tidigt och kvarstod sedan förhöjd. Genom att stabilisera en specifik form av vita blodkroppar (s k mastceller) med ämnet cromolyn kunde stora delar av de förändringar som annars uppträdde i adhesionsmolekyler förhindras och likaledes kunde det ökade läckaget över småkärl i lungan också förhindras. Förbehandling med polymyxin-B, som hämmar tidiga inflammatoriska styrmekanismer, förhindrade också utvecklingen av AP-orsakad lungskada och förändringarna i det inflammatoriska svaret samt adhesionsmolekyler.



Sammanfattningsvis finns olika aktiveringsmekanismer under förloppet av akut pankreatit-orsakad lungskada. Så kallade mastceller förefaller ha en central roll i den tidiga aktiveringen av vita blodkroppar och initierandet av lungskada. Vita blodkroppar på olika lokalisationer i kroppen uppvisade olika svar och aktivering av s k adhesionsmolekyler. Hämning av det inflammatoriska svaret bidrog till att minska pankreatitorsakad lungskada. (Less)
Abstract
In acute pancreatitis (AP), lung injury is an early occuring and important part of the multiple organ dysfunction syndrome. The mechanisms underlying the development of lung injury though still largely remains unclear. The aim of the present study was to study mechanisms of the systemic and secondary pulmonary inflammation and injury, with an emphasis on the involvement of immune cells, inflammatory mediators. AP was induced by intraductal infusion of 5% sodium taurodeoxycholate in the rat. Abdominal sepsis (AS) was induced by cecal ligation and puncture. Pulmonary endothelial barrier dysfunction (EBD), protein content, protease activity, cytokines and chemokines were accessed. Adhesion molecule (PECAM-1, ICAM-1, L-selectin) expression on... (More)
In acute pancreatitis (AP), lung injury is an early occuring and important part of the multiple organ dysfunction syndrome. The mechanisms underlying the development of lung injury though still largely remains unclear. The aim of the present study was to study mechanisms of the systemic and secondary pulmonary inflammation and injury, with an emphasis on the involvement of immune cells, inflammatory mediators. AP was induced by intraductal infusion of 5% sodium taurodeoxycholate in the rat. Abdominal sepsis (AS) was induced by cecal ligation and puncture. Pulmonary endothelial barrier dysfunction (EBD), protein content, protease activity, cytokines and chemokines were accessed. Adhesion molecule (PECAM-1, ICAM-1, L-selectin) expression on neutrophils and monocytes/macrophages (Mo/Mf) was measured by flowcytometry. Plasma exsudation to the lungs increased early on in AP and later in AS. Adhesion molecules on cells from the circulation, bronchoalveolar lavage fluid and lung tissue exhibited different expression patterns at different time-points. Leukocyte recruitment increased early on and persisted at all time-points. The mast cell stabilizer cromolyn prevented against a decrease in expression of PECAM-1 on circulatory neutrophils and Mo/Mf and against an increased expression of ICAM-1 and PECAM-1 on pulmonary neutrophils and Mo/Mf 6h in AP. EBD was prevented by cromolyn pretreatment. Pretreatment with polymyxin B prevented against acute pancreatitis-induced lung injury and the otherwise occurring increases in TNF-a, MCP-1 IL-1b, and IL-10, as well as against the decreases in IL-2, IFN-gamma and TIMP-1, decreased protease activity and down-regulation of CD31, CD54, and CD62-L on recruited neutrophils and Mo/Mf in BALF.



Our results imply that different activation mechanisms exist through the course of pancreatitis-induced lung injury. Mast cell activation seems involved in the development of pancreatitis-induced lung injury, an injury that might be direct or through activation of other immune cells. Cells at different locations exhibit different expression and activation patterns at the same time points. Inhibition of PKC prevented against the development of pancreatitis-associated lung injury. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Cagas Conner, Elcee, St Louis, Missouri, USA
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
orthopaedics, Surgery, inflammatory mediators, protein kinase C, leukocytes, acute lung injury, abdominal sepsis, acute pancreatitis, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi
pages
118 pages
publisher
Department of Surgery, Clinical Sciences Lund, Lund University
defense location
Lecture room 1, Main building, Lund University Hospital
defense date
2006-03-18 09:15
ISSN
1652-8220
ISBN
91-85481-53-X
language
English
LU publication?
yes
id
547f285f-9bc7-46cf-a064-11792b2d8991 (old id 546345)
date added to LUP
2007-09-20 11:41:56
date last changed
2018-11-21 20:37:46
@phdthesis{547f285f-9bc7-46cf-a064-11792b2d8991,
  abstract     = {In acute pancreatitis (AP), lung injury is an early occuring and important part of the multiple organ dysfunction syndrome. The mechanisms underlying the development of lung injury though still largely remains unclear. The aim of the present study was to study mechanisms of the systemic and secondary pulmonary inflammation and injury, with an emphasis on the involvement of immune cells, inflammatory mediators. AP was induced by intraductal infusion of 5% sodium taurodeoxycholate in the rat. Abdominal sepsis (AS) was induced by cecal ligation and puncture. Pulmonary endothelial barrier dysfunction (EBD), protein content, protease activity, cytokines and chemokines were accessed. Adhesion molecule (PECAM-1, ICAM-1, L-selectin) expression on neutrophils and monocytes/macrophages (Mo/Mf) was measured by flowcytometry. Plasma exsudation to the lungs increased early on in AP and later in AS. Adhesion molecules on cells from the circulation, bronchoalveolar lavage fluid and lung tissue exhibited different expression patterns at different time-points. Leukocyte recruitment increased early on and persisted at all time-points. The mast cell stabilizer cromolyn prevented against a decrease in expression of PECAM-1 on circulatory neutrophils and Mo/Mf and against an increased expression of ICAM-1 and PECAM-1 on pulmonary neutrophils and Mo/Mf 6h in AP. EBD was prevented by cromolyn pretreatment. Pretreatment with polymyxin B prevented against acute pancreatitis-induced lung injury and the otherwise occurring increases in TNF-a, MCP-1 IL-1b, and IL-10, as well as against the decreases in IL-2, IFN-gamma and TIMP-1, decreased protease activity and down-regulation of CD31, CD54, and CD62-L on recruited neutrophils and Mo/Mf in BALF.<br/><br>
<br/><br>
Our results imply that different activation mechanisms exist through the course of pancreatitis-induced lung injury. Mast cell activation seems involved in the development of pancreatitis-induced lung injury, an injury that might be direct or through activation of other immune cells. Cells at different locations exhibit different expression and activation patterns at the same time points. Inhibition of PKC prevented against the development of pancreatitis-associated lung injury.},
  author       = {Zhao, Xia},
  isbn         = {91-85481-53-X},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {orthopaedics,Surgery,inflammatory mediators,protein kinase C,leukocytes,acute lung injury,abdominal sepsis,acute pancreatitis,traumatology,Kirurgi,ortopedi,traumatologi},
  language     = {eng},
  pages        = {118},
  publisher    = {Department of Surgery, Clinical Sciences Lund, Lund University},
  school       = {Lund University},
  title        = {Pancreatitis-Associated Pulmonary Injury},
  year         = {2006},
}