Advanced

Coronary Reactive Hyperemia

Olivecrona, Göran LU (2007) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2007:75.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Reaktiv hyperemi är ett cirkulationsfysiologiskt fenomen som har varit en gåta för den moderna fysiologin de sista hundra åren. Reaktiv hyperemi är det initialt kraftigt ökade blodflödet som uppstår till en vävnad eller ett organ efter att blodflödet under en tid varit avstängt. Flödesökningen som följer är betydligt större än den syre- eller nutritions-skuld som uppstått under tiden som blodflödet varit avstängt.



Nyligen har en ny teori lagts fram som kan förklara mekanismen varför reaktiv hyperemi uppkommer. Röda blodkroppar beskrivs ofta endast som kroppens transportörer av syre utan några andra funktioner av dignitet. Man har dock upptäckt att röda blodkroppar innehåller... (More)
Popular Abstract in Swedish

Reaktiv hyperemi är ett cirkulationsfysiologiskt fenomen som har varit en gåta för den moderna fysiologin de sista hundra åren. Reaktiv hyperemi är det initialt kraftigt ökade blodflödet som uppstår till en vävnad eller ett organ efter att blodflödet under en tid varit avstängt. Flödesökningen som följer är betydligt större än den syre- eller nutritions-skuld som uppstått under tiden som blodflödet varit avstängt.



Nyligen har en ny teori lagts fram som kan förklara mekanismen varför reaktiv hyperemi uppkommer. Röda blodkroppar beskrivs ofta endast som kroppens transportörer av syre utan några andra funktioner av dignitet. Man har dock upptäckt att röda blodkroppar innehåller mycket stora mängder ATP jämfört med andra celler och med extracellulärrummet. Varför det är på det viset har man dock inte tidigare förstått. Traditionellt har ATP betraktats endast som ett energisubstrat i kroppen eller som en byggsten i DNA och framför allt har ATP betraktats som något som endast finns och verkar inuti celler. ATP tillhör en familj av substanser som benämns nukleotider som även består av ADP, AMP, UTP, UDP. Sedan 1970-talet har man i vissa forskarkretsar haft en teori om att nukleotider är viktiga signalsubstanser mellan celler, men det är inte förrän på senare år som signalsubstansteorin allmänt har fått acceptans inom den medicinska och fysiologiska forskarvärlden. Inom cirkulationsfysiologin har man nu upptäckt att ATP frisätts från röda blodkroppar som en respons på ett ökat uttag av syremolekyler när en röd blodkropp passerar genom en vävnad. Ju mer syre som extraheras, desto mer ATP frisätts. ATP och dess nedbrytningsprodukter ADP och adenosin bidrar därefter till att lokalt stimulera till en avslappning av glatt-muskulatur på insidan av blodkärlen för att på så sätt åstadkomma ett lokalt ökat blodflöde. ATP, ADP och adenosin bryts mycket snabbt ned och återupptas av cellerna vilket bidrar till att effekten dels sker mycket snabbt och dels endast sker mycket lokalt. ATP och ADP åstadkommer detta genom att stimulera så kallade P2-receptorer (P2Y2 och P2Y1) på endotelet till blodkärlen. Att ATP har en avgörande betydelse för regleringen av blodflödet till skelettmuskulaturen är nu relativt klart, men det har inte varit känt hur ADP eventuellt påverkar den reaktiva hypermin inom hjärtats kranskärl.



I vårt första arbete (I) prövades en hypotes om att det måste finnas ett återkopplingssystem på den röda blodkroppen som stryper ytterligare frisättning av ATP i vissa situationer. I försöken på en grismodell kunde vi påvisa att ADP stimulerar en P2Y13 receptor på röda blodkroppar som minskar frisättning av ATP till plasma så länge koncentrationen av ATP's nedbrytningsprodukt ADP är hög.



I vårt andra försök (II) kunde vi visa, också i en grismodell, att den reaktiva hyperemin i hjärtats kranskärl till stor del beror på ATP's nedbrytningsprodukt ADP och dess effekt på P2Y1 receptorer på kranskärlens endotel som stimulerar till ett ökat blodflöde. Blockering av P2Y1 receptorer nästan halverade den reaktiva hyperemin i hjärtats kranskärl i vårt försök.



I det tredje arbetet (III) kunde vi i vår grismodell visa att P2Y1-receptorer reglerar frisättningen av t-PA (en substans av stor betydelse för att förhindra att blodet levrar sig inne i blodkärlen) och att en blockad av P2Y1?receptorer kraftigt minskade frisättningen av t-PA under reaktiv hyperemi i kranskärlen.



I det fjärde försöket (IV) undersökte vi om kylbehandling (hypotermi) kunde påverka reaktiv hyperemi i kranskärlen. Vid försöken i vår grismodell kunde vi påvisa att den grupp grisar med aktiv hypotermi-behandling (34?C) fick ett nästan halverat blodflöde i hjärtats kranskärl under reaktiv hyperemi jämfört med kontrollgruppens grisar (37?C).



I vårt sista försök (V) undersökte vi om snabbt inducerad hypotermi precis innan reperfusion i en hjärtinfarkt modell på gris kunde minska infarktstorleken jämfört med en grupp grisar som fick snabbt inducerad hypotermi precis efter reperfusionen. I detta försök kunde vi se att infarktstorleken minskade med 40 % i de djur som behandlades med hypotermi kort innan reperfusion jämfört med kontrollgruppen.



Sammanfattningsvis har vi i vår forskning undersökt PY1-receptorers effekter på reaktiv hyperemi i kranskärl samt hur de kan reglera frisättning av t-PA och hur P2Y13 receptorer på röda blodkroppar reglerar frisättning av ATP från röda blodkroppar via ett reglersystem. Vidare har vi visat att hypotermi minskar reaktiv hyperemi i kranskärlen och att det kan vara en orsak till att kylbehandling minskar hjärtinfarktsstorleken om kylbehandlingen påbörjas innan reperfusionen sker i en hjärtinfarktsmodell. (Less)
Abstract
Introduction: The mechanism of post ischemic reactive hyperemia is still unknown but now thought to be multifactorial and perhaps involving purinergic signalling. Purines such as ATP and ADP have recently been discovered to play a vital role in the regulation of vascular tone. We postulated that ADP could play a vital role in the mechanism of coronary post ischemic reactive hyperemia and that increased concentrations of plasma ADP could also stimulate a negative feed back loop governing release of ATP from red blood cells as well as an increased release of t-PA. It was also hypothesized that hypothermia may have effects on coronary reactive hyperemia and that rapidly induced hypothermia prior to reperfusion in an infarction model could... (More)
Introduction: The mechanism of post ischemic reactive hyperemia is still unknown but now thought to be multifactorial and perhaps involving purinergic signalling. Purines such as ATP and ADP have recently been discovered to play a vital role in the regulation of vascular tone. We postulated that ADP could play a vital role in the mechanism of coronary post ischemic reactive hyperemia and that increased concentrations of plasma ADP could also stimulate a negative feed back loop governing release of ATP from red blood cells as well as an increased release of t-PA. It was also hypothesized that hypothermia may have effects on coronary reactive hyperemia and that rapidly induced hypothermia prior to reperfusion in an infarction model could reduce myocardial infarct size.



Material and Methods: All studies were performed in a closed chest porcine model in which coronary reactive hyperemia was studied after a ten minute occlusion of the LAD distal to the first diagonal branch, and blood flow measured in the distal LAD with a Doppler flow wire. Blood samples were collected in a peripheral artery, in the Coronary Sinus and in a central vein. Hypothermia was induced with an endovascular catheter and cold saline solution. In the infarction model in conjunction with hypothermia, the occlusion of the LAD was maintained for 40 minutes before reperfusion. Risk area was analyzed by SPECT and final infarct size by MRI. Results: (1) The P2Y13 receptor on red blood cells is stimulated by ADP and when activated attenuates ATP release from red blood cells to plasma. (2) Activation of the coronary endothelial P2Y1 receptors causes hyperemia in coronary arteries. (3) Inhibition of coronary P2Y1 receptors reduces peak blood flow during reactive hyperemia by 46 %. (4) Coronary t-PA release during ischemia and reperfusion is mediated through P2Y1 receptors. (5) Mild systemic hypothermia reduces peak flow in coronary arteries by a 43 % reduction in peak reactive hyperemia. (6) Rapidly induced hypothermia during anterior myocardial infarction before reperfusion reduces final infarct size compared with rapidly induced hypothermia in conjunction with or after reperfusion. (7) Rapidly induced hypothermia before reperfusion in the setting of anterior myocardial infarction in pigs abolishes microvascular obstruction. Conclusions: ADP is important in both regulation of microvascular circulation as well as stimulating a large part of the increased blood flow seen during reactive hyperemia and the subsequent release of t-PA. Additional research on reactive hyperemia, now with the use of hypothermia, led to the conclusion that mild hypothermia also attenuates the blood flow seen in coronary reactive hyperemia. Further research in the infarction model, using hypothermia as adjunctive treatment resulted in a nearly halved final infarct size and an abolishment of microvascular obstruction in the animals treated with hypothermia compared to controls. This may be due to a reduction of the reperfusion injury and our research indicates that a major part of the myocardial reperfusion injury may occur during the short period of reactive hyperemia which is within the same timeframe in which the initiation of myocardial tissue swelling can be seen, an increased release of t-PA, ATP and ADP can be measured, and microvascular obstruction develops as visualized by MRI. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • MD, Professor Dae, Michael, University of California, San Francisco, USA
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Kardiovaskulära systemet, Cardiovascular system, Medicin (människa och djur), Medicine (human and vertebrates), t-PA, P2Y1-receptors, Hypothermia, Coronary, Reactive hyperemia
in
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2007:75
pages
134 pages
publisher
Clinical Sciences, Lund University
defense location
Segerfalkssalen, BMC
defense date
2007-05-04 13:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-85559-53-4
language
English
LU publication?
yes
id
aef13b23-7851-48be-b573-36a4dcf0f7e6 (old id 548369)
date added to LUP
2007-09-12 09:39:35
date last changed
2016-09-19 08:44:54
@phdthesis{aef13b23-7851-48be-b573-36a4dcf0f7e6,
  abstract     = {Introduction: The mechanism of post ischemic reactive hyperemia is still unknown but now thought to be multifactorial and perhaps involving purinergic signalling. Purines such as ATP and ADP have recently been discovered to play a vital role in the regulation of vascular tone. We postulated that ADP could play a vital role in the mechanism of coronary post ischemic reactive hyperemia and that increased concentrations of plasma ADP could also stimulate a negative feed back loop governing release of ATP from red blood cells as well as an increased release of t-PA. It was also hypothesized that hypothermia may have effects on coronary reactive hyperemia and that rapidly induced hypothermia prior to reperfusion in an infarction model could reduce myocardial infarct size.<br/><br>
<br/><br>
Material and Methods: All studies were performed in a closed chest porcine model in which coronary reactive hyperemia was studied after a ten minute occlusion of the LAD distal to the first diagonal branch, and blood flow measured in the distal LAD with a Doppler flow wire. Blood samples were collected in a peripheral artery, in the Coronary Sinus and in a central vein. Hypothermia was induced with an endovascular catheter and cold saline solution. In the infarction model in conjunction with hypothermia, the occlusion of the LAD was maintained for 40 minutes before reperfusion. Risk area was analyzed by SPECT and final infarct size by MRI. Results: (1) The P2Y13 receptor on red blood cells is stimulated by ADP and when activated attenuates ATP release from red blood cells to plasma. (2) Activation of the coronary endothelial P2Y1 receptors causes hyperemia in coronary arteries. (3) Inhibition of coronary P2Y1 receptors reduces peak blood flow during reactive hyperemia by 46 %. (4) Coronary t-PA release during ischemia and reperfusion is mediated through P2Y1 receptors. (5) Mild systemic hypothermia reduces peak flow in coronary arteries by a 43 % reduction in peak reactive hyperemia. (6) Rapidly induced hypothermia during anterior myocardial infarction before reperfusion reduces final infarct size compared with rapidly induced hypothermia in conjunction with or after reperfusion. (7) Rapidly induced hypothermia before reperfusion in the setting of anterior myocardial infarction in pigs abolishes microvascular obstruction. Conclusions: ADP is important in both regulation of microvascular circulation as well as stimulating a large part of the increased blood flow seen during reactive hyperemia and the subsequent release of t-PA. Additional research on reactive hyperemia, now with the use of hypothermia, led to the conclusion that mild hypothermia also attenuates the blood flow seen in coronary reactive hyperemia. Further research in the infarction model, using hypothermia as adjunctive treatment resulted in a nearly halved final infarct size and an abolishment of microvascular obstruction in the animals treated with hypothermia compared to controls. This may be due to a reduction of the reperfusion injury and our research indicates that a major part of the myocardial reperfusion injury may occur during the short period of reactive hyperemia which is within the same timeframe in which the initiation of myocardial tissue swelling can be seen, an increased release of t-PA, ATP and ADP can be measured, and microvascular obstruction develops as visualized by MRI.},
  author       = {Olivecrona, Göran},
  isbn         = {978-91-85559-53-4},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Kardiovaskulära systemet,Cardiovascular system,Medicin (människa och djur),Medicine (human and vertebrates),t-PA,P2Y1-receptors,Hypothermia,Coronary,Reactive hyperemia},
  language     = {eng},
  pages        = {134},
  publisher    = {Clinical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Coronary Reactive Hyperemia},
  volume       = {2007:75},
  year         = {2007},
}