Communication breakdown - synaptic dysfunction in Huntington's disease.

Abstract

Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disease caused by a CAG-triplet expansion in the



gene encoding the protein huntingtin. The disease typically starts in mid-life and progresses for 15-20 years. To date no effective treatment is available for curing the disease. HD primarily affects the striatum, cerebral cortex and hypothalamus. At later stages cell death is evident in the striatum and cerebral cortex. Interestingly, some non-neuronal tissues such as muscle and the endocrine pancreas are also affected. A larger than normal proportion of HD patients develop diabetes mellitus. Traditionally the majority of symptoms were believed to be caused by extensive neuronal



death. However, recent studies indicate that neuronal dysfunction plays a central role for symptom development at the early to middle stages of the disease.



In this thesis we have aimed at (1) studying the proteins involved in neurotransmitter docking and release at the active zones of the presynapse in patient samples and mouse models of HD; (2) assessing the function of the cholinergic neurons in HD and (3) investigating the intracellular transport and release of insulin in insulin-secreting clonal beta-cells expressing wild-type or mutant huntingtin.



We describe a loss of several proteins important for vesicle docking and neurotransmitter release in patient brain samples and in brains from mouse models of HD. Moreover, we have observed a defective synthesis and packaging of acetylcholine in a mouse model of HD and in patient brain tissues. Taken together, these studies indicate that there is a defective neurotransmitter handling and release. Possibly this could underlie some of the cognitive defects and the progressive dementia that are integral parts of HD symptomatology. In beta-cells we detected an early reduction of insulin release in mutant huntingtin expressing cells. The decreased insulin secretion is not explained by decreased insulin synthesis or cell death due to mutant huntingtin. Instead we observed a slowed intracellular transport of insulin-containing vesicles. We suggest that this, in combination with a decreased insulin production, could cause diabetes mellitus in mouse models of HD and in patients.



In summary, we have observed alterations in the intracellular transport, neurotransmitter synthesis, handling and release in cell and mouse models of HD and in HD patient brains. The data indicate that cellular dysfunction, rather than cell death, may underlie some of the early symptoms of HD. This suggests that enhancing synaptic functions may be a novel approach to therapeutic intervention in HD.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig sjukdom som i första hand drabbar hjärnan. De områden som främst angrips är hjärnbarken, där till exempel människans kognitiva förmågor, personlighet och planeringsförmåga finns samt ett område inne i hjärnvävnaden som kallas striatum, där våra rörelser kontrolleras och korrigeras. Sjukdomen visar sig initialt oftast med diffusa symptom som personlighetsförändringar och/eller depression. Tidigt i förloppet börjar även de symptom som har givit sjukdomen dess svenska namn danssjuka. Namnet kommer av de ofrivilliga rörelser som patienten uppvisar. Det börjar med små extrarörelser, men utvecklas snart till omfattande dansliknande rörelsemönster. Samtidigt utvecklas en långsamt tilltagande demens och patienten förlorar vikt. Viktförlustens orsaker är ännu oklara, men tycks inte bara bero på den ökade rörelseaktiviteten, utan kan eventuellt ha sin grund i en nedbrytning av områden i hjärnan som styr kroppsvikten och energibalansen. Sjukdomen fortgår under ett drygt decennium innan patienten dör. Det finns idag ingen behandling för att bromsa eller förhindra sjukdomsutvecklingen. HS orsakas av en mutation (förändring) i en gen (arvsanlag) som producerar ett protein (äggviteämne) som kallas för Huntingtin. Huntingtinet som bildas av den muterade genen innehåller en ökad mängd av aminosyran glutamin (fler än 36 glutaminer i rad ger sjukdomen). Det muterade Huntingtinet påverkar en mängd processer inuti cellen. Bland annat har det visats att uttrycket av en stor mängd andra gener påverkas av närvaron av det muterade Huntingtinet. Slutligen leder det muterade Huntingtinet till att vissa (men inte alla) celler i hjärnan dör. Man har traditionellt ansett att sjukdomen framför allt beror på att celler i hjärnan dör.



Jag har i denna avhandling studerat hur det muterade Huntingtinet påverkar hur hjärncellerna kommunicerar med varandra. I artikel I och manuskript III och IV studerade vi hur de proteiner som sköter frisättningen av signalsubstanser från nervceller är påverkade i en musmodell av HS och hos patienter med HS. I artikel II undersökte vi funktionen hos en speciell typ av nervceller (kolinerga neuron) i en musmodell av HS och hos patienter med HS. Dessa nervceller ansågs tidigare vara opåverkade av sjukdomsförloppet, men vi visar att deras funktion med stor sannolikhet är gravt nedsatt. Både patienter och möss med HS förlorar de proteiner som tillverkar och transporterar det för nervcellernas funktion nödvändiga ämnet acetylkolin.



Det har visats att patienter med HS och även möss med HS i större utsträckning än förväntat utvecklar diabetes. I den sista studien (manuskript V) undersökte vi därför hur insulin transporteras i och frisätts från insulinproducerande så kallade beta-celler som innehåller muterat Huntingtin. Vi lade märke till att cellerna inte frisätter lika stora mängder insulin trots att de innehåller lika mycket insulin som kontrollcellerna. Vi visar att detta beror på att transporten av insulin från tillverkningsplatsen (det sk. Endoplasmatiska retiklet) till cellytan (plasmamembranet) är störd. Vi tror att denna transportdefekt kan ge en ineffektiv insöndring av insulin och att liknande processer eventuellt påverkar transporten i hjärnans celler.



Sammantaget tyder resultaten i avhandlingen på att många av de processer som reglerar nervcellernas kommunikation är störda vid HS och att denna störning kan ligga bakom sjukdomens symptom, i alla fall initialt. Detta är principiellt viktigt då det indikerar att det finns en förutsättning för symptomlindrande behandling. Dessutom antyder det att en kurativ behandling inte bara stoppar fortskridandet av sjukdomen utan att den också skulle kunna leda till att en del av sjukdomssymptomen går i regress. En god kunskap om de processer som orsakar sjukdomen är viktig för att hitta nya strategier för en eventuell behandling.

• author: Smith, Ruben
• supervisor: Jia-Yi Li
• opponent: Associate Professor Cha, Jang-Ho, Harvard, Boston, USA
• organization: Neurobiology (research group)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurosciences
• keywords: neurodegeneration, Neurology, neuropsychology, neurophysiology, Neurologi, cholinergic neuron, exocytosis, transmitter release, intracellular transport, insulin, Huntington's disease, synapse, neuropsykologi, neurofysiologi
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum, BMC A10, Lund
• defense date: 2007-06-16 09:15:00
• ISBN: 978-91-85559-91-6
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: R Smith, Å Petersen, GP Bates, P Brundin and JY Li. 2005. Depletion of rabphilin 3A in a transgenic mouse model (R6/1) of Huntington's disease, a possible culprit in synaptic dysfunction. Neurobiol Dis, vol 20 pp 673-84.; R Smith, H Chung, S Rundquist, ML Maat-Schieman, L Colgan, E Englund, YJ Liu, RA Roos, RL Faull, P Brundin and JY Li. 2006. Cholinergic neuronal defect without cell loss in Huntington's disease. Hum Mol Genet, vol 15 pp 3119-31.; R Smith, P Klein, Y Koc-Schmitz, HJ Waldvogel, RLM Faull, P Brundin, M Plomann and JY Li. . Loss of SNAP-25 and Rabphilin 3A in sensory-motor cortex in Huntington’s disease. J Neurochem, (submitted); R Smith, P Klein, H Chung, K Bacos, RLM Faull, HJ Waldvogel, H Mulder, P Brundin and JY Li. . Loss of active zone proteins, a sign of synaptic deficiency in Huntington’s disease. (manuscript); R Smith, K Bacos, D Soulet, H Walz, S Obermüller, A Lindqvist, M Björkqvist, P Klein, P Brundin, H Mulder and JY Li. . Disruption of post-Golgi transport in Huntington’s disease. (manuscript)
• id: cc38d1ef-17d3-42e3-a897-d516771f3da1 (old id 548819)
• date added to LUP: 2016-04-01 17:00:44
• date last changed: 2018-11-21 20:45:55