Early ventilatory management and lung function in the immature newly born. Experimental studies in lambs.

Abstract

Using an animal model, the thesis explores how the initial ventilation of the lungs, and surfactant therapy, should best be managed after premature birth. Material and measurements: The studies were made in newborn lambs delivered by cesarean section. Spread of exogenous surfactant was analysed by mixing it with technetium-labelled macroaggregated human serum albumin and imaging the radioactivity with a gamma camera. The effect of surfactant supplementation and different ventilation strategies was analysed with static pressure volume (PV) curves of the respiratory system and by histologic assessment. Main findings: Intratracheally instilled surfactant spread quickly and reached its final place within one minute. If instilled before the first breath, the intrapulmonary distribution of surfactant was uniform. In contrast, giving five large breaths (20 mL/kg) before surfactant resulted in a very uneven distribution, mainly to dependent lung parts. Immature lambs treated in this way also had poorer lung function. However, hyperinflation of the lungs was not always harmful. Notable lung function derangement occurred only if the large breaths were given immediately after birth. Preceding surfactant instillation did not completely protect against the adverse effect of such very early hyperinflations, but already at 10 minutes of age the large breaths were no longer harmful. Also, giving large breaths at 30 min after birth in order to recruit lung volume before delayed surfactant treatment had no positive or negative effect. In lambs given surfactant at birth and not subjected to large breaths, the shape of the P-V curve was investigated. The expiratory, but not the inspiratory, part of the curve was found to be useful for determining optimal positive end-expiratory pressure during mechanical ventilation. Possible clinical implications: In immature newborns, the way ventilation is initiated immediately after birth may determine both the response to surfactant and subsequent lung morbidity.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

När ett barn föds före graviditetsvecka 30 är andningsinsufficiens eller på engelska kallad respiratory distress syndrome (RDS) ett av de stora kliniska problemen som barnläkaren står inför. Redan på 1920-talet förstod man att det måste finnas ett ytspänningsnedsättande ämne i lungorna och på 1950-talet fann man att för tidigt födda (prematura) barn med RDS hade brist på detta ämne, surfaktant. Surfaktant hindrar att lungblåsorna (alveolerna) faller ihop i slutet av utandningen. Om surfaktantbrist föreligger försämras andningsfunktionen med syrebrist som följd. Ibland är gasutbytet i lungorna så försvårat att det krävs respiratorbehandling. Tyvärr kan den behandlingen i sin tur ha negativ inverkan på den omogna lungan och ge ytterligare skador. På 70-talet visade man att för tidigt födda kaniner kunde slippa RDS om surfaktant, framställt från vuxna djur, sprutades ner i luftstrupen. 1980 kom första rapporten om framgångsrik användning av surfaktant till nyfödda barn. Från och med mitten av 80-talet gjordes omfattande prövningar av industriellt framställt surfaktant och surfaktanttillförsel har under 90-talet blivit standardinslag i behandlingen av mycket för tidigt födda barn. Detta har revolutionerad neonatalvården och barn som är födda så tidigt som i vecka 23 kan tack vare denna behandling överleva.



Det primära omhändertagandet vid födelsen av barn som är för tidigt födda, eller har haft en svår förlossning, är givetvis viktigt. Vid återupplivning eller s.k. resuskitering av barnet används mask och ballong för att ”blåsa liv” i barnet. Behandlingen går vanligen bland annat ut på att ventilera lungorna och gärna med stora inblåsningar för att öppna upp dem eftersom de under fostertiden har varit vätskefyllda. Detta har en gynnsam effekt hos det fullgångna, mogna barnet, med öppning av alveoler och omedelbart förbättrad syresättning som följd. I de egna studierna har försök hos djur (djupt sövda lamm), emellertid visat att om detta görs alltför kraftfullt hos det för tidigt födda lammet kan behandlingseffekten av sedermera givet surfaktant försämras. Avhandlingen fokuserar på lungfunktionen hos för tidigt födda barn och syftet är att förbättra rutinerna för omhändertagandet av dessa. Till stor del bygger den på resultaten från mätningar av lungornas mekaniska egenskaper, uttryckta som tänjbarhet (compliance) och volym (inspiratorisk kapacitet). Dessa fås fram genom framställning av en s.k. tryck-volym kurva - en teknik som används i samtliga av avhandlingens delarbeten. I delarbete I har även tagits hjälp av en gammakamera för att se spridningen av surfaktant ut i lungorna. I delarbeten II och III har lungorna undersökts med mikroskop efter försöken.



I delarbete I studerades med gammakameran spridningen av tillförd surfaktant i lungan: hur snabbt och vart? Surfaktant blandat med radioaktivt märkt albumin tillfördes direkt efter födelsen. I en kontrollgrupp av lamm gavs substansen före påbörjad ventilation när luftvägarna fortfarande var vätskefyllda medan en annan grupp tillfördes stora andetag (baggades) före surfaktantbehandlingen. Både prematura lamm (åtta tvillingpar) och mogna, nästan fullgångna (två tvillingpar) studerades. Spridningen av surfaktant ”filmades” i gammakamera under 30 minuter. Därefter gjordes en datortomografisk undersökning som gjorde det möjligt att skapa en tredimensionell bild av surfaktants fördelning i lungorna. Efter gammakameraundersökningarna mättes lungornas mekaniska egenskaper. Resultaten visade att spridningen av surfaktant var så snabb, att det tillsynes nått sin definitiva plats i lungan inom loppet av en minut, oavsett om lammen hade fått stora andetag eller ej. Däremot var spridningen betydligt jämnare hos kontroll-lammen, både hos de för tidigt födda och de mogna. Hos sju av de åtta för tidigt födda paren var lungfunktionen sämre hos den baggade tvillingen. Det förefaller sålunda lämpligt att undvika att blåsa in stora andetag till det nyfödda prematura barnet som behöver surfaktant, men ännu inte hunnit få det.



I delarbete II och III undersöktes enbart omogna lamm. Forskargruppen undrade under vilka omständigheter stora andetag var skadliga och därför gavs stora andetag vid olika tidpunkter efter födelsen. I arbete II, som innefattade en orienterande försökserie och ett senare större material, fick alla försökslammen surfaktant vid födelsen. Den orienterande studien omfattade tolv lamm. De fördelades slumpvis mellan fyra grupper som alla fick fem stora andetag (16 mL/kg), men vid fyra olika tidpunkter: 1) precis före surfaktanttillförsel, 2) precis efter surfaktant, 3) tio minuter efter surfaktant och 4) 60 min efter surfaktant. I den efterföljande bekräftande studien undersöktes tio par tvillinglamm. Ena lammet i varje par blev randomiserat till stora andetag direkt efter surfaktant medan det andra tvillinglammet fick lika stora andetag först vid 10-15 min ålder. Samtliga lamm fick i övrigt en konventionell respiratorbehandling fram till fyra timmars ålder. De mått som användes för att se effekten av surfaktantbehandlingen var: respiratorinställningar, lungornas mekaniska egenskaper samt lunghistologi. Resultaten antydde att föregående surfaktantbehandling ej helt skyddar mot negativa effekter av stora inblåsningar vid födelsen. Inga negativa effekter sågs av stora andetag som gavs vid tio min. ålder eller senare. Den kliniska betydelsen är att stora andetag, för att blåsa upp lungorna genast efter surfaktanttillförsel, bör undvikas.



I delarbete III undersöktes lamm som surfaktantbehandlades när de redan hade en etablerad lungskada (RDS). Vi utredde om det kunde vara gynnsamt att hos dessa utvidga lungorna med stora andetag strax före surfaktantbehandling eller om det kanske tvärtom kunde vara skadligt, i likhet med vad forskargruppen redan funnit beträffande sekunderna och minuterna omedelbart efter födelsen. De parametrar som användes för bedömning av effekten var de samma som i delarbete II. Resultaten visade att rekryteringsmanövern inte hade någon effekt, varken positiv eller negativ.



I delarbete IV har den teknik som tidigare använts för att studera lungmekaniken vidareutvecklats. I stället för att endast studera tryck-volym kurvan under utandningsfasen har vi gjort inandnings-utandnings (inspiratoriska-expiratoriska) kurvor. Relationen mellan trycket i luftvägarna och volymen i lungan är inte den samma under inandning och utandning. Det finns en volymskillnad mellan den inspiratoriska kurvan och den expiratoriska vid samma tryck. Detta kallas för hysteres, och kan variera beroende på lungornas tillstånd och även bero av hur de blåses upp. Ett relativt högt tryck behövdes för att i början få till stånd en volymökning om inblåsningen började från tryck noll. Det vill säga att luftvägarna måste öppnas upp eller volym rekryteras som det även kallas. När detta väl var utfört gick det att hålla lungan öppen vid ett betydligt lägre tryck än det som behövdes för att öppna upp den. I detta delarbete har således de lungmekaniska egenskaperna hos det prematura lammet i både inandning och utandning vid surfaktantbehandling studerats. Den kunskap som införskaffades är till hjälp i valet av respiratorinställningar bland annat när det gäller att hitta ett lämpligt slut-expiratoriskt tryck (PEEP).



Tillsammans visar delarbetena att det är viktigt att tänka på hur lungorna hos prematurt födda ventileras omedelbart efter födelsen eftersom deras lungor då är känsliga för kraftiga inblåsningar. Andningsmanövrer under upplivningsfasen, liksom under eventuell följande respiratorbehandling bör göras varsamt.

• author: Ingimarsson, Jonas
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof. Frostell, Claes, Danderyd University Hospital, Stockholm, Sweden
• organization: Anaesthesiology and Intensive Care Medicine (research group)
• publishing date: 2003
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Anesthesiology and Intensive Care
• keywords: intensive care, Anestesiologi, intensivvård, Anaesthesiology, newborn., animals, lung recruitment, resuscitation, respiratory distress syndrome, pulmonary surfactants
• pages: 118 pages
• defense location: Lecture room 3, University Hospital Lund - Main Building
• defense date: 2003-09-20 10:15:00
• ISBN: 91-628-5769-X
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: Ingimarsson J, Björklund LJ, Curstedt T, Gudmundsson S, Jonson B, Larsson A, Robertson B, Werner O. Uneven intrapulmonary distribution of radioactively labelled surfactant after a few large breaths given at birth to immature and mature lambs. Manuskript Article: Jónas Ingimarsson, Lars J. Björklund, Tore Curstedt, Saemundur Gudmundsson, Anders Larsson, Bengt Robertson, Olof Werner. Incomplete protection by prophylactic surfactant against the adverse effects of large lung inflations at birth in immature lambs. Submitted to Intensive Care Medicine Article: Ingimarsson J, Björklund LJ, Curstedt T, Larsson A, Robertson B, Werner O. A lung recruitment maneuver immediately before rescue surfactant therapy does not affect the lung mechanical response in immature lambs with respiratory distress syndrome. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47:968-972 Article: Ingimarsson J, Björklund L J, Larsson A, Werner O. The pressure at the lower inflexion point has no relation to airway collapse in surfactant treated premature lambs. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:960-965
• id: 5762d98d-0cb6-4fd5-8180-ec8d8e0a540b (old id 466113)
• date added to LUP: 2016-04-04 09:59:48
• date last changed: 2018-11-21 20:56:06