Endothelin and angiotensin II receptors in human coronary arteries and bypass grafts - Alterations in cardiovascular disease

Abstract

Angiotensin II (Ang II) and endothelin-1 (ET-1) induce strong vasoconstriction via activation of receptors on vascular smooth muscle cells. In this thesis, the contractile Ang II and endothelin receptors were examined in endothelium-denuded human coronary arteries and in bypass grafts (the left internal mammary artery and the saphenous vein), with focus on receptor alterations in cardiovascular disease. The endothelium was removed and the vasomotor responses were characterized by in vitro pharmacology and the receptor mRNA expression levels were quantified by real-time polymerase chain reaction.



Vasoconstriction was mediated by endothelin type A (ETA) receptors in coronary arteries, while both ETA and endothelin type B (ETB) receptors were involved in the bypass grafts. The ETB receptor-mediated contraction and mRNA levels were higher in the saphenous vein than in the mammary artery. This may explain the higher frequency of vasospasm that is seen in the vessel wall of the saphenous vein at the time of surgery and restenosis due to “venous graft disease”. The ETA and ETB receptor mRNA levels were up-regulated in coronary arteries from patients with ischemic heart disease. Increased endothelin receptor activity may contribute to the smooth muscle cell proliferation, vasoconstriction and the decreased blood perfusion that is noted in atherosclerotic disease.



The Ang II-induced vasoconstriction of endothelium-denuded human coronary arteries is caused by activation of angiotensin type 1 (AT1) and, to a lesser extent, angiotensin type 2 (AT2) receptors. AT1 receptor mRNA levels were decreased both in arteries from patients with ischemic heart disease and patients with heart failure due to other causes. In patients with heart failure, both the Ang II-induced contraction and the AT1 receptor mRNA levels diminished with increasing age, which may be due to a longer exposure to heart failure in older patients.



Culture of human coronary arteries induced similar Ang II and endothelin receptor changes as in ischemic heart disease and heart failure. The Ang II induced contraction and the AT1 and AT2 receptor mRNA levels were decreased, while the ETB receptor mediated contraction and mRNA levels were increased. Organ culture may therefore provide an experimental method in which the development of Ang II and endothelin receptor changes on smooth muscle cells can be studied in detail to further delineate the mechanisms involved in receptor regulation during ischemic heart disease and heart failure.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Hjärt-kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i västvärlden. Till gruppen hjärt-kärlsjukdom räknas t.ex. hjärtinfarkt, åderförkalkning, högt blodtryck, kärlkramp och hjärtsvikt. Gemensamt för dessa sjukdomar är att blodkärlens egenskaper förändras. Blodkärlen drar lättare ihop sig vilket försämrar blodflödet och därmed sjukdomstillståndet. En orsak till förändringarna i blodkärlen kan vara ökade nivåer av kärlsammandragande signalsubstanser i blodet. Två av kroppens mest kraftfulla signalsubstanser är endotelin och angiotensin. Dessa substanser fäster på signalmottagare (receptorer) i blodkärlen och får dem att dra ihop sig (kontrahera). Vid hjärt-kärlsjukdom förändras uttrycket av dessa receptorer i blodkärlens vägg. Vi har studerat endotelinets och angiotensinets förmåga att dra ihop människans blodkärl och hur dessa effekter är förändrade vid hjärtsvikt och efter hjärtinfarkt.



När hjärtats kranskärl drabbas av åderförkalkning kan detta leda till kärlkramp och hjärtinfarkt. För att förbättra hjärtats blodcirkulation opereras nya blodkärl (bypasskärl) in i hjärtat för att kringgå förträngningarna (kranskärlsoperation). Vanligast är att man använder patientens egna blodkärl, antingen från benet eller från bröstkorgen. De bitar som blir över i samband med operationen använder vi för forskning. Tyvärr får de inopererade bypasskärlen lätt nya förträngningar. Ett annat problem är att de kan drabbas av ”kramp” vilket försvårar operationen.



Vid ett flertal hjärt-kärlsjukdomar och under kranskärlsoperation stiger nivåerna av endotelin i blodet. I arbete I visar vi att endotelin har en större effekt i bypasskärl än i hjärtats ursprungliga kranskärl. Endotelin drar ihop blodkärl via två receptorer (ETA- och ETB-receptorer) i blodkärlens väggar. Vi har funnit att i kranskärl verkar endotelin endast via ETA-receptorer medan både ETA- och ETB-receptorer är viktiga i bypasskärlen. ETB-receptoraktiviteten kan vara en bidragande orsak till uppkomsten av nya förträngningar i kärlen och den ”kramp” som kan förekomma under operation. Ett intressant fynd är att inte alla patienter har ETB-receptorer i sina bypasskärl utan att dessa receptorer endast finns i bypasskärl från 58 % av patienterna. Vi har visat att förekomsten av ETB-receptorer har samband med högt blodtryck och ärftlighet för hjärt-kärlsjukdomar. Dessutom har vi i arbete II kunnat visa att endotelinreceptorerna ökar i antal hos patienter som har fått hjärtinfarkt. Det är troligt att en behandling som minskar effekten av ETB-receptorerna skulle kunna förhindra sjukdomsutvecklingen. Angiotensinnivåerna ökar i blodet vid ett flertal hjärt-kärlsjukdomar. Detta gör att blodkärlen lättare drar ihop sig och medför en ökad risk för uppkomsten av åderförkalkning. Angiotensin verkar via AT1 och AT2 receptorer i blodkärlsväggen. Tidigare studier har visat att endast AT1 receptorer kontraherar friska kranskärl. I arbete III och IV har vi visat att både AT1 och AT2 receptorer från hjärtsviktspatienter drar ihop kranskärl. Nivåerna av angiotensin-eceptorer är lägre hos patienter med kärlkramp, hjärtsvikt och även hos äldre patienter (arbete IV och V). En form av läkemedelsbehandling mot högt blodtryck och hjärtsvikt syftar till att blockera angiotensinreceptorerna. Våra resultat indikerar att yngre patienter, med en inte allt för allvarlig form av hjärtsvikt eller kärlkramp, skulle ha större nytta av en sådan läkemedelsbehandling.



Slutligen har vi visat att odling av människans kranskärl i 37°C framkallar förändringar i endotelinets och angiotensinets receptornivåer. Dessa förändringar liknar dem vid hjärtinfarkt och hjärtsvikt. Odling av kranskärl kan därför vara en bra metod för att närmare studera regleringen av receptorer i blodkärl. Förhoppningsvis kan man på så sätt finna nya läkemedel som hindrar utvecklingen av receptorförändringar och därmed hjärt-kärlsjukdom.

• author: Wackenfors, Angelica
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Maassen van den Brink, Antoinette, Departement of Pharmacology, Erasmus, Medical Center, Rotterdam, the Netherlands
• organization: Faculty of Medicine
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: Kardiovaskulära systemet, Cardiovascular system, vasoconstriction, receptors, cardiovascular disease, human, coronary arteries
• pages: 101 pages
• defense location: Segerfalksalen
• defense date: 2004-12-03 10:15:00
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Wackenfors A, Ingemansson R, Malmsjö M. 2003. Endothelin receptors in endothelium-denuded human coronary artery bypass grafts and coronary arteries. Ann Thorac Surg. 75, 874-881. Article: II. Wackenfors A, Emilson M, Ingemansson R, Hortobagyi T, Szok D, Tajti J, Vecsei L, Edvinsson L, Malmsjö M. 2004. Ischemic heart disease induce upregulation of endothelin receptor mRNA in human coronary arteries. Eur J Pharmacol. 484, 103-109. Article: III. Pantev E, Stenman E, Wackenfors A, Edvinsson L, Malmsjö M. Comparison of the antagonistic effects of different angiotensin II receptor blockers in human coronary arteries. Eur J Heart Fail 2002; 4: 699-705. Article: IV. Wackenfors A, Pantev E, Emilson M, Edvinsson L, Malmsjö M. 2004. Angiotensin II receptor mRNA expression and vasoconstriction in human coronary arteries – effects of heart failure and age. Basic Clin Pharmacol Toxicol (in press). Article: V. Wackenfors A & Emilson M, Ingemansson R, Edvinsson E, Malmsjö M. 2004. Ischemic heart disease down-regulates angiotensin type 1 receptor mRNA in human coronary arteries. Eur J Pharmacol (in press).
• id: 59732df1-3f33-43c9-bce1-08604028ed4c (old id 467577)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:29:23
• date last changed: 2018-11-21 20:59:03