Monoamine transporters in female human reproduction.

Abstract

The present study explored the gene and protein expression of the monoamine transporters in human endometrium throughout the menstrual cycle, in early decidua and in placentas from normal as well as preeclamptic pregnancies using in-situ hybridization, real time-PCR, immunohistochemistry and primary tissue cultures.



Four distinguishable patterns were observed in the endometrium over the menstrual cycle: (1) epithelial expression of norepinephrine transporter (NET) mRNA, (2) Stromal co- expression of vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and plasma membrane monoamine transporter (PMAT) mRNAs with maximal intensity in the proliferative phase; (3) increasing epithelial expression of VMAT2 mRNA with a maximum in the late secretory phase; (4) stromal expression of extra-neuronal monoamine transporter (EMT) mRNA with a peak in the early secretory phase. The presence of functional EMT and VMAT2 transporter proteins throughout the menstrual cycle was shown by uptake of radiolabelled histamine.



A similar expression pattern of monoamine transporters was seen in normal and preeclamptic placentas. In particular, NET mRNA was detected in the chorionic and anchoring villi while EMT mRNA was expressed in scattered cells in placental vessels as well as in intralobular septa cells. Serotonin transporter (SERT) mRNA was mainly detected in the chorionic villi. VMAT2 mRNA was detected in the deeper layers of the placenta bed biopsies in trophoblast cells. A small number of cells in the intima layer of some placental vessels showed mRNA expression of the organic cation transporters 1 and 2 (OCT1 and OCT2). Although the expression pattern was similar, a significantly lower gene expression of NET and EMT was found in placentas obtained from preeclamptic versus normal pregnancies.



Our results suggest that monoamine transports may have specific functions in female human reproduction by maintaining adequate levels of extra cellular monoamines. Their presence and dynamic expression suggests an important role during the menstrual cycle and pregnancy. Moreover a defective gene expression or function of the monoamine transporters might be determinant in the onset of preeclampsia and its alteration in the vascular bed. Knowledge of the regulation of monoamine metabolism in the endometrium, decidua and placenta will increase the understanding of infertility problems and may offer new pharmacological approaches to optimise assisted reproduction and treatment of preeclampsia.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Monoaminer



Adrenalin, noradrenalin, dopamine, serotonin och histamin är samtliga monoaminer som fungerar som signalsubstanser och hormoner. Monoaminer är viktiga i många fysiologiska processer och obalans i deras nivåer ger ett brett spektrum av störningar. De klassiska är: serotoninbrist som ger depression, ångest och sömnstörningar, dopaminbrist ger motoriska störningar som ses vid Parkinsons sjukdom. Histamin frisätts i stora mängder vid allergiska reaktioner vilket leder till blodtrycksfall och en förträngning av luftvägarna. Vidare har serotonin och histamin viktiga roller i samband med att fostret fäster till livmoderslemhinnan, och dels vid reglering av blodgenomströmning till moderkakan.



Monoamintransportörer



Eftersom monoaminer är potenta signalsubstanser som medierar flera fysiologiska funktioner, är det viktigt att deras nivåer regleras. Denna koncentrationsreglering sker I huvudsak av monoamintransportörerna. Dessa är lokaliserade på cellers ytmembran och utgör där en por som selektivt kan suga upp (dvs transportera in i cellen) och inaktivera signalsubstanserna ifrån miljön utanför cellen. Detta innebär att kommunikationen mellan cellerna upphör. Inne i cellen lagras signalsubstansen i små blåsor med hjälp av ytterliggare en typ av transportörer och kan sedan återanvändas vid förnyad signalering. Man har hittills identifierat en specifik transportör för varje monoamin utom histamin. De grupperas i huvudsakligen två familjer:



-de neuronala, som främst uttrycks i hjärnan och är substansspecifika



- de icke neuronala, som återfinns i andra organ såsom njurar och lever där de, förutom att



transportera monoaminer, även kan inaktivera vissa miljögifter.



Ytterliggare en familj av transportörer finns, vesikeltransportörerna. Strukturellt skiljer sig inte dessa från de andra, men pumpmekanismen drivs av olika saltjoner. Vesikeltransportörerna pumpar alla monoaminerna men effektivast histamin. Farmakologisk blockering av monoamintransportörerna har revolutionerat behandlingen av depressioner. Moderna antidepressiva preparat (ex Fontex®) blockerar specifikt serotoninpumpen och höjer därmed de låga nivåerna av serotonin som är typiska vid depression och ångest.



Målsättning



Målet med avhandlingen var;



-att studera distribution och funktion av monoamintransportörerna i livmoderslemhinnan under den normala menstruationscykeln samt i tidig graviditet.



-att studera distrubution och funktion av monoamintransportörerna i moderkakan vid havandeskapsförgiftning (preeklampsi) samt vid normal graviditet.



Resultat



Fyra olika expressionsmönster av de olika monoamintransportörerna kunde urskiljas i menstrationscykelns två huvudfaser, proliferations- respektive sekretionsfasen (arbete I, III). Vidare visades, i celler isolerade ifrån livmoderslemhinnan, att histamin aktivt kan tas 46 upp med hjälp av monoamintransportörer lokaliserade i cellernas ytmembran samt att histamin kan lagras inuti cellernas små blåsor för att därifrån åter aktivt frisättas (arbete IV). I moderkakan beskrivs en lägre nivå, av framförallt noradrenalintransportören, vid havandeskapsförgiftning (arbete II).



Slutsatser



Våra resultat påvisar en tidigare icke känd distribution av monoamintransportörer i livmoderslemhinnan. Fynden talar för att monoaminer har en viktig roll i såväl den normala menstruationscykeln som under graviditeten. Monoamintransportörerna dynamiska expression indikerar att de spelar en viktig roll vid finreglering av de fysiologiska nivåerna av monoaminer generellt och mer specifikt histamin. Denna nya kunskap kan få betydelse för utvecklande av framtida behandlingsstrategier vid infertilitet samt vid havandeskapsförgiftning.

• author: Bottalico, Barbara
• supervisor: Stefan Hansson
• opponent: professor Hagberg, Henrik, Perinatal Center, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg
• organization: Obstetrics and Gynaecology (Lund)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine
• keywords: PMAT, VMAT2, OCT, NET, in-situ hybridization histochemistry, decidualization, human endometrium, placenta, Medicine (human and vertebrates), Monoamine transporters, preeclampsia, histamine, Medicin (människa och djur)
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2007:135
• pages: 109 pages
• defense location: Föreläsningssalen, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset i Lund
• defense date: 2007-10-20 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: ISBN 978-91-85897-13-1
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: B Bottalico, R Pilka, I Larsson, B Casslen, K Marsal and S.R. Hansson. 2003. Plasma membrane and vesicular monoamine transporters in normal endometrium and early pregnancy decidua. Molecular Human Reproduction, vol 9 pp 389-394.; B Bottalico, I Larsson, J Brodszki, E Hernandez-Andrade, B Casslen, K Marsal and S.R. Hansson. 2004. Norepinephrine transporter (NET), serotonin transporter (SERT), vesicular monoamine transporter (VMAT2) and organic cation transporters (OCT1,2 and EMT) in human placenta from preeclamptic and normotensive pregnancies. Placenta, vol 25 pp 518-529.; V Noskova, B Bottalico, H Olsson, A Ehinger, R Pilka, B Casslen and S.R. Hansson. 2006. Histamine uptake by human endometrial cells expressing the organic cation transporter EMT and the vesicular monoamine transporter-2. Molecular Human Reproduction, vol 12 pp 483-489.; B Bottalico, V Noskova, R Pilka, I Larsson, H Domanski, B Casslen and S.R. Hansson. 2007. The organic cation transporters (OCT1, OCT2, EMT) and the plasma membrane monoamine transporter (PMAT) show differential distribution and cyclic expression pattern in human endometrium and early pregnancy decidua. Mol Reprod Dev, vol 74 pp 1303-1311.
• id: beb4efb3-92c2-49e7-ad17-c062f018fb9c (old id 599062)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:38:48
• date last changed: 2023-04-18 18:25:48