Advanced

Mechanisms behind the lipid-lowering effects of ACTH - Studies in different experimental models

Skoog, Maria LU (2007) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2007:142
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning



Introduktion



Adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) stimulerar frisättningen av steroid¬hormoner, främst kortisol, från binjurarna. Kortisol är livsnödvändigt och finns alltid i blodet och förhöjs kraftigt vid stress. I början av 90-talet fann vår forskningsgrupp en koppling mellan ACTH och fettomsättningen som inte involverade steroidhormonerna. Detta blev startskottet för ett flertal kliniska studier som visade att ACTH som ges till friska personer och patienter med njursjukdomar kraftigt sänker blodfetthalterna, fr a kolesterol och triglycerider.



Då fetter är svårlösliga i vatten transporteras de som... (More)
Popular Abstract in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning



Introduktion



Adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) stimulerar frisättningen av steroid¬hormoner, främst kortisol, från binjurarna. Kortisol är livsnödvändigt och finns alltid i blodet och förhöjs kraftigt vid stress. I början av 90-talet fann vår forskningsgrupp en koppling mellan ACTH och fettomsättningen som inte involverade steroidhormonerna. Detta blev startskottet för ett flertal kliniska studier som visade att ACTH som ges till friska personer och patienter med njursjukdomar kraftigt sänker blodfetthalterna, fr a kolesterol och triglycerider.



Då fetter är svårlösliga i vatten transporteras de som partiklar (lipoproteiner) tillsammans med olika proteiner (äggviteämnen) i blodet. Kolesterolsänkningen motsvarades av en sänkning av lipoproteiner av typen LDL (?det onda kolesterolet?), som är förknippat med snabb utveckling av åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdomar. Däremot ökar lipoproteinerna av HDL-typ (?det goda kolesterolet?) som förebygger hjärt-kärlsjukdom.



Det viktigaste proteinet i LDL är apoB, och det visade sig att alla lipoproteiner som innehåller apoB sjönk i blodet som en effekt av ACTH. Från cellodlingsförsök drog man slutsatsen att den viktigaste mekanismen bakom ACTHs blodfettsänkande effekt var att bromsa syntesen av just apoB.



Avhandlingens mål



Avhandlingen fokuserar på två delfrågeställningar. Den första är att vidare utröna de mekanismer som ligger bakom ACTHs blodfettsänkande effekter, framför allt att verifiera att minskad syntes av apoB (och därmed en minskad produktion av lipoproteiner) är en viktig mekanism också hos människan. Det andra målet är att hitta en representativ djurmodell som kan förenkla det framtida arbetet kring ACTHs mekanismer.



Mekanismer bakom ACTH´s blodfettsänkande effekter



Vi följde sekretionen av apoB-innehållande lipoproteiner från tarmen, som kan ses i blodet som en övergående ökning av apoB-48 och triglycerider. Tarmens lipoproteinsyntes användes här som en modell för lipoproteinsyntesen i levern, eftersom de aktuella processerna i dessa organ har stora likheter. Vi fann att behandling med ACTH minskade utsöndringen av antalet lipoproteinpartiklar från tarmen, vilket stämmer väl överens med hypotesen att ACTH primärt påverkar syntesen av apoB.



ApoB-utsöndringen skulle teoretiskt kunna bero på att ACTH minskar fettsyntesen i tarm- och leverceller, d v s att tillgången på fett i dessa celler är avgörande för lipoproteinbildningen. Våra resultat stöder inte denna möjlighet, eftersom triglyceriderna insöndrades till blodet i lika stor mängd före och efter ACTH behandling. Inte heller i odlade leverceller påverkade ACTH syntesen eller utsöndring av fetter. Det tycks alltså som att ACTH-behandling leder till att lever och tarm utsöndrar färre, men större (och mera fettrika) lipoprotein-partiklar.



Ur klinisk synpunkt är fynden intressanta eftersom blodfetternas kärlskadande effekt tycks vara mera knuten till antalet lipoproteinpartiklar (LDL) än till koncentrationerna av blodfetter (kolesterolvärdet, mätning av det ?onda? och ?goda kolesterolet?).



ACTHs effekter i två djurmodeller



Råttor och möss är de vanligaste försöksdjuren, även om det är väl känt att deras fettomsättning i vissa avseenden skiljer sig från människans. Hos råttan visade det sig att ACTH snarast höjde blodfetthalterna och att de effekter vi noterat hos människa inte kunde reproduceras. Vi drar slutsatsen att råttan inte är en användbar försöksmodell för att studera mekanismerna bakom ACTHs blodfettsänkande effekter.



Normalt har kaniner låga halter av blodfetter, men lipoproteinkoncentrationerna i blodet ökar kraftigt om de tillförs en fettrik diet. Hos sådana kaniner med kost-inducerad hyperlipemi minskade blodfetthalterna, fr a LDL kolesterol och apoB under ACTH behandling. Detta tyder på en minskad produktion av lipoproteiner och motsvarar den effekt vi ser av ACTH hos människan. Denna försöksmodell verkar alltså lämplig för vidare detaljerade studier av ACTHs blodfettsänkande verkan.



Slutsatser och utvecklingslinjer



Att ACTH minskar syntesen av apoB och därmed sänker koncentrationen av lipoproteiner som innehåller apoB är av kliniskt intresse. Dagens mediciner, som statiner och fibrater verkar främst genom att eliminera kolesterol från blodet, och/eller genom att påverka synteshastigheten av fett fr a i levern. ACTH eller derivat av ACTH, som har en annan verkningsmekanism, kan vara attraktiva komplement eller alternativ till nuvarande behandlingar. I pågående studier försöker vi identifiera det aktiva segmentet i ACTH-molekylen för att ev kunna utnyttja fragment eller sekvenser i ACTH, som kan administreras på enklare sätt är nu tillgängliga preparationer.



Ytterligare frågeställningar av intresse är t ex vilken/vilka receptorer i lever och tarm som medierar ACTHs effekter. Detta kan undersökas i djurexperimentella modeller, t ex kaninen. (Less)
Abstract
Abstract



Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) has strong and direct lipid-lowering effects in man. All apoB-containing lipoproteins, i.e. VLDL, LDL, Lp(a), are reduced by 25-30%. In contrast, levels of HDL increase about 10%. In hepatic cell cultures, ACTH inhibits expression and secretion of apoB.



In this thesis we corroborate that the reduced apoB synthesis, seen in hepatic cell systems, is also operative in vivo in man, using intestinal lipoprotein production after fat intake as a model system. We also observed that the inhibition of lipoprotein particle synthesis induced by ACTH did not result in impaired lipid processing and transport. We hypothesise that ACTH treatment leads to the production of... (More)
Abstract



Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) has strong and direct lipid-lowering effects in man. All apoB-containing lipoproteins, i.e. VLDL, LDL, Lp(a), are reduced by 25-30%. In contrast, levels of HDL increase about 10%. In hepatic cell cultures, ACTH inhibits expression and secretion of apoB.



In this thesis we corroborate that the reduced apoB synthesis, seen in hepatic cell systems, is also operative in vivo in man, using intestinal lipoprotein production after fat intake as a model system. We also observed that the inhibition of lipoprotein particle synthesis induced by ACTH did not result in impaired lipid processing and transport. We hypothesise that ACTH treatment leads to the production of fewer but larger lipoproteins, which is an attractive concept since recent data indicate that the adverse effects of hyperlipidemia is related to the number of atherogenic particles rather than to molar concentrations of plasma lipids, or lipoprotein lipid levels.



In agreement with the findings in vivo, ACTH did not affect lipid synthesis or secretion from hepatic cell cultures.



Taken together, these data strongly indicate that the effects of ACTH on lipoprotein metabolism are primarily a consequence of decreased production of apoB, and consequently on lipoprotein production and secretion. Since most hypolipidemic drugs act by facilitating the removal of lipoproteins and/or decrease lipid synthesis, ACTH or ACTH analogues may provide an attractive alternative or complement to currently available medications.



When exploring possible animal models for more detailed mechanistic studies, we found that species differences in lipid transport made the rat an unsuitable model for further investigations. The effects of ACTH on diet-induced hyperlipidemia in the rabbit, however, were similar to those in man, providing an experimental tool for further studies of ACTH in vivo. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Oscarsson, Jan, The Wallenberg Laboratory, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Medicine (human and vertebrates), Lipid, ACTH, Apolipoprotein-B, Cholesterol, Human, Rat, Rabbit, Medicin (människa och djur)
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2007:142
pages
86 pages
publisher
Maria Skoog dept. of Laboratory Medicine Lund University
defense location
Föreläsningssal 2 Blocket Universitetssjukhuset i Lund
defense date
2007-11-16 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-85897-20-9
language
English
LU publication?
yes
id
bb887252-0e87-4217-b7e3-fdc5db876155 (old id 599150)
date added to LUP
2007-11-13 09:00:55
date last changed
2016-09-19 08:44:53
@phdthesis{bb887252-0e87-4217-b7e3-fdc5db876155,
  abstract     = {Abstract<br/><br>
<br/><br>
Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) has strong and direct lipid-lowering effects in man. All apoB-containing lipoproteins, i.e. VLDL, LDL, Lp(a), are reduced by 25-30%. In contrast, levels of HDL increase about 10%. In hepatic cell cultures, ACTH inhibits expression and secretion of apoB.<br/><br>
<br/><br>
In this thesis we corroborate that the reduced apoB synthesis, seen in hepatic cell systems, is also operative in vivo in man, using intestinal lipoprotein production after fat intake as a model system. We also observed that the inhibition of lipoprotein particle synthesis induced by ACTH did not result in impaired lipid processing and transport. We hypothesise that ACTH treatment leads to the production of fewer but larger lipoproteins, which is an attractive concept since recent data indicate that the adverse effects of hyperlipidemia is related to the number of atherogenic particles rather than to molar concentrations of plasma lipids, or lipoprotein lipid levels.<br/><br>
<br/><br>
In agreement with the findings in vivo, ACTH did not affect lipid synthesis or secretion from hepatic cell cultures.<br/><br>
<br/><br>
Taken together, these data strongly indicate that the effects of ACTH on lipoprotein metabolism are primarily a consequence of decreased production of apoB, and consequently on lipoprotein production and secretion. Since most hypolipidemic drugs act by facilitating the removal of lipoproteins and/or decrease lipid synthesis, ACTH or ACTH analogues may provide an attractive alternative or complement to currently available medications.<br/><br>
<br/><br>
When exploring possible animal models for more detailed mechanistic studies, we found that species differences in lipid transport made the rat an unsuitable model for further investigations. The effects of ACTH on diet-induced hyperlipidemia in the rabbit, however, were similar to those in man, providing an experimental tool for further studies of ACTH in vivo.},
  author       = {Skoog, Maria},
  isbn         = {978-91-85897-20-9},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Medicine (human and vertebrates),Lipid,ACTH,Apolipoprotein-B,Cholesterol,Human,Rat,Rabbit,Medicin (människa och djur)},
  language     = {eng},
  pages        = {86},
  publisher    = {Maria Skoog dept. of Laboratory Medicine Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2007:142},
  title        = {Mechanisms behind the lipid-lowering effects of ACTH - Studies in different experimental models},
  year         = {2007},
}