On the regulation and effects of chronic inflammation in inflammatory bowel disease

Abstract

Inflammatory bowel disease is thought to result from the inappropriate and ongoing activation of the mucosal immune system driven by the presence of normal luminal flora. In this process monocytes/macrophages contribute to and maintain chronic inflammation by being both regulatory and effector cells.



This study aimed at exploring the effects and regulation of chronic inflammation in inflammatory bowel disease (IBD) at three different levels, (i) patient outcome by the analysis of the effects of inflammation on trombogenesis and dysplasia, (ii) cellular functions, by examination of inflammatory molecules in leukocytes derived from patients with IBD, and (iii) potential future treatment, by evaluation of the anti-inflammatory properties of statins on monocytes.



By using age as a marker of thrombogenesis we show that patients with IBD had thrombosis earlier in life than patients not suffering from IBD, indicating an increased thrombotic risk. Increased disease activity probably contributes to the risk and a suggested mechanism in mediating thrombosis is involvement of pro-inflammatory cytokines, shifting the intravascular environment from haemodynamic stable to a procoagulative state. We observed no association between IBD and the most frequent hereditary prothrombotic conditions. In patients with ulcerative colitis, we detected an increased number of activated colonic eosinophils containing transforming growth factor-alpha (TGF-alpha). Eosinophils containing TGF-alpha may play both physiological and pathophysiological roles. Actions intended to enhance mucosal protection and facilitate repair during active inflammation could instead, during subclinical, chronic inflammation, lead to a transformation into dysplasia and the development of malignancy in long-standing ulcerative colitis. By assessment of circulating monocytes from patients with Crohn’s disease, we show that these monocytes are sensitized to chemotaxis prior to mucosal invasion. Furthermore, we show that it is possible to regulate the inflammatory response ex vivo in monocytes by statins. We demonstrate that pravastatin and atorvastatin not only lower cholesterol synthesis and lipid accumulation in human monocyte cultures, but also potently inhibit the generation of pro-inflammatory mediators and oxygen consumption in activated monocytes. Moreover, we found that atorvastatin transcriptionally activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human monocytes, suggesting that statins may control inflammatory responses by the regulation of intracellular lipid homeostasis.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Den kroniska inflammation som ses hos personer med inflammatorisk tarmsjukdom är troligen en immunologisk reaktion riktad mot normala tarmbakterier. I denna process har monocyter/makrofager (särskild celltyp av vita blodkroppar) en central betydelse. Det är huvudsakligen makrofager i tarmslemhinnan som styr det immunsvar som utvecklas då tarmfloran kommer i kontakt med immunsystemet. Dessutom bidrar nyrekryterade monocyter från blodbanan till den kroniska inflammation som ses vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom genom utsöndring av inflammatoriska molekyler. Dessa molekyler kan aktivera koagulationssystemet med ökad blodproppsbenägenhet som följd. Aktiverade inflammatoriska celler producerar även tillväxtfaktorer vilka kan bidraga till den ökade cancerrisk som ses vid inflammatorisk tarmsjukdom.



Målet med denna avhandling var att studera reglering och konsekvenser av kronisk inflammation vid inflammatorisk tarmsjukdom på tre olika nivåer; effekter av kronisk inflammation avseende: (i) blodproppsbildning och cancerutveckling (ii) inflammationsmekanismer (iii) effekten på cellnivå av inflammationsdämpande läkemedel (statiner).



Vi fann att venös blodpropp uppträder tidigare i livet hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Ökad sjukdomsaktivitet bidrar troligen till den ökade risken och en möjlig förklaring kan vara ökad halt av inflammationsbefrämjande cytokiner (små molekyler som utsöndras från celler) vilka ökar blodets benägenhet att levra sig i kärlen. Hittills kända medfödda koagulations sjukdomar är inte vanligare bland patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Vi fann att patienter med ulcerös kolit har ökat antal aktiverade eosinofiler (särskild celltyp av vita blodkroppar) i kolonslemhinnan innehållande tillväxtfaktorn TGF-alfa. TGF-alfa har sannolikt betydelse både för läkning av slemhinnan vid aktiv inflammation, men kan troligen också bidra till cellförändring och utveckling av cancer vid långvarig kronisk inflammation. I blod taget från patienter med aktiv Crohns sjukdom fann vi ökad halt av de inflammatoriska cytokinerna TNF-alfa och MCP-1, samt ökad halt av fettpartikeln oxiderat LDL. Monocyter tagna från patienter med Crohns sjukdom visade sig ha ökad utsöndring av MCP-1 och minskad utsöndring av cytokinet MIF. Då vi undersökte hur produktionen av inflammatoriska cytokiner regleras i blodburna monocyter (via aktivering av transkriptionsfaktorn NF-kappaB) såg vi ingen skillnad jämfört mot friska kontroller. Dessa resultat tyder på att perifert cirkulerande monocyter vid aktiv Crohns sjukdom har en benägenhet att ansamlas i inflammatoriska härdar, där den inflammatoriska aktiveringen sker. Statiner är hämmare av enzymet HMG-CoA reduktas och är potenta läkemedel som påverkar fettomsättningen och sannolikt även har effekter på immunsystemet. HMG-CoA reduktas hämmar bildandet av mevalonsyra, som förutom att bilda kolesterol, även är förstadium till ett flertal andra substanser som har betydelse för normal cellaktivitet. Då vi behandlade monocyter tagna från patienter med aktiv Crohns sjukdom i cellodlingsförsök med statinen atorvastatin minskade utsöndringen av MCP-1 och TNF-alfa. Vidare fann vi att då fettomsättning i monocyter nedreglerades med statinerna pravastatin eller atorvastatin minskade utsöndringen av inflammatoriska molekyler, så som MCP-1, TNF-alfa, MMP-9. Dessutom minskade syrgaskonsumtion i dessa celler tydande på minskat bildande av skadliga fria syrgasradikaler. Slutligen fann vi att atorvastatin genom att reglera intracellulär fettomsättning aktiverar transkriptionsfaktorn PPAR-gamma i monocyter. Påverkan på den intracellulära fettomsättningen är en möjlig förklaringsmekanism till statiners inflammationsdämpande egenskaper.



Trots att man måste vara försiktig att överföra våra resultat till den kliniska verkligheten, tyder de på en möjlig terapeutisk inflammationsdämpande effekt av statiner. De indikerar att statiner kan ha verkan vid ett flertal inflammatoriska tillstånd där aktiverade monocyter har en central betydelse, som t. ex. vid inflammatoriska tarmsjukdomar. Så länge vi saknar botande behandling är studier av specifika ämnen som hämmar bildningen och utsöndringen av cytokiner viktiga för att förbättra behandlingen av patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Både steroider, azatioprin och metotrexat som idag är den etablerade behandlingen vid Crohns sjukdom har bred immundämpande verkan med ett flertal oönskade effekter. Av stort kliniskt värde är att få fram potenta inflammationsdämpande läkemedel som saknar sidoeffekter vid den kroniska behandlingen. Vår förhoppning är att en ökad kunskap om de molekylära mekanismerna kan ge ett nytt perspektiv på inflammationens uppkomst och bidra till utveckling av individuell och riktad terapi med ett minimum av biverkningar.

• author: Grip, Olof
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: docent Löfberg, Robert, Stockholm
• organization: Chronic Inflammatory and Degenerative Diseases Research Unit (research group); Gastroenterology (research group); Internal Medicine - Epidemiology (research group)
• publishing date: 2003
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: Gastroenterologi, statins, monocytes, eosinophils, dysplasia, thrombosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammation, inflammatory bowel disease, Gastro-enterology
• pages: 121 pages
• defense location: Medicinska klinikens aula, ing. 35, Universitetssjukhuset MAS, Malmö
• defense date: 2003-05-05 10:15:00
• ISBN: 91-628-5533-6
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: Grip O, Svensson PJ, Lindgren S. Inflammatory bowel disease promotes venous thrombosis earlier in life. Scand J Gastroenterol 2000;35:619-23. Article: Grip O, Malm J, Veress B, Bjartell A, Lindgren S, Egesten A. Increased presence of cells containing transforming growth factor alpha (TGF-alpha) in ulcerative colitis, both during active inflammation and in remission. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:761-6. Article: Grip O, Janciauskiene S, Lindgren S. Circulating monocytes and plasma inflammatory biomarkers in active Crohn’s disease. Submitted. Article: Grip O, Janciauskiene S, Lindgren S. Pravastatin down-regulates inflammatory mediators in human monocytes in vitro. Eur J Pharmacol 2000;410:83-92.Grip O, Janciauskiene S, Lindgren S. Atorvastatin activates PPAR-gamma and attenuates the inflammatory response in human monocytes. Inflamm res 2002; 51:58-62.
• id: 64842ce5-d810-44b4-9c71-7857aa7b9751 (old id 465672)
• date added to LUP: 2016-04-04 09:59:17
• date last changed: 2018-11-21 20:56:03