ELUCIDATING REGULATORY NETWORKS PROMOTING B-CELL DEVELOPMENT

Abstract

B-cells are an essential part of our adaptive immune system. A network of transcription factors together with external signals facilitate the gradual developmental progression from progenitor cells towards the B-cell fate. Several key factors participating in this network have been identified. Among these are the transcription factors E2A, HEB, EBF1 and FOXO1 as well as the IL7 signaling cascade.

The objective of this thesis has been to increase our understanding of the transcriptional network orchestrating B-lineage specification and commitment. Based on the combined expression of surface markers and transgenic reporter genes, we have identified three hierarchically related and functionally distinct subpopulations within the common lymphoid progenitor (CLP) compartment. Using this knowledge, we have re-evaluated previously characterized knock-out mouse models in order to obtain a higher resolution analysis of critical events in early B-cell commitment. Based on these studies, we propose a transcriptional hierarchy where the transcription factors E2A and HEB initiate the B-cell specification program in the LY6D- CLPs through up regulation of FOXO1. During the transition to LY6D expressing CLPs, E2A and FOXO1 induce EBF1. Subsequently, FOXO1 and EBF1 generate a feed-forward loop, leading to activation of PAX5, B-cell commitment and the progression to the CD19+ pro-B cell stage.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vårt blod består av flera olika specialiserade typer av celler. Dessa utför allt från transport av syre (röda blodkroppar) och sårläkning (blodplättar) till att utgöra vårt immunsystem (vita blodkroppar). Vårt immunförsvar kommer ständigt i kontakt med virus, bakterier och sjuka celler som måste kännas igen och bekämpas. Därför finns det ett kontinuerligt behov av att bilda nya vita blodkroppar. Nybildningen av dessa sker från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna kan när de delar sig både ge upphov till nya stamceller (självförnyelse) eller till dotterceller som sedan kan ge upphov till alla typer av blodceller. Dottercellerna som bildas går igenom flera utvecklingsstadier där de gradvis specialiseras mot att bli en specifik typ av blodcell. Slutligen är cellen så specialiserad att den bara kan ge upphov en specifik celltyp. Därefter utvecklas de vidare för att kunna utföra sin specifika uppgift. De olika utvecklingsstadierna kan man särskilja med hjälp av proteiner på cellernas yta så kallade ytmarkörer. Vad som styr stamcellerna till att bilda en viss celltyp är ett avancerat samspel mellan proteiner inuti cellen och yttre signaler från proteiner i cellens omgivning. Av stor vikt är transkriptionsfaktorer. När denna grupp av proteiner binder till arvsmassan (DNA) kan de aktivera eller stänga av gener. På detta sätt påverka transkriptionsfaktorerna hur mycket av en viss gen som ska uttryckas och ge upphov till protein och därmed styr hur cellen utvecklas och beter sig.

I den här avhandlingen har vi studerat närmare hur blodstamceller ger upphov till den speciella typ av vita blodkroppar som kallas B-celler. I Arbete I har vi identifierat nya utvecklingsstadier av celler som är på väg att bli B-celler. Vi fann att ytmarkören LY6D kunde dela upp ett tidigare beskrivet utvecklingsstadie och att celler med LY6D på cellytan var mer mogna och specialiserade för att bli B-celler. Fortsättningsvis har vi studerat dessa två nya utvecklingsstadier för att förstå hur transkriptionsfaktorer och signaler från den omgivande miljön i benmärgen samverkar för att styra dessa celler till att bli B-celler (Arbete II-III). Vi kunde visa att transkriptionsfaktorerna E2A och HEB i de tidiga cellerna som inte har LY6D på cellytan, aktiverar transkriptionsfaktorn FOXO1, som är viktigt för B-cellsutvecklig (Arbete II). I utvecklingsövergången till stadiet där LY6D finns på cellytan aktiverar E2A och FOXO1 en annan transkriptionsfaktor som är kritisk för B-cells utveckling och som kallas EBF1. Slutligen föreslår vi att EBF1 och FOXO1 aktiverar varandra och att denna självförstärkande cirkel resulterar i att cellerna specialiserar sig till den grad att de blir låsta till att fortsätta utvecklas mot att bli B-celler (Arbete III).

• author: Welinder, Eva
• supervisor: David Bryder; Mikael Sigvardsson; Cornelis Murre
• opponent: Professor Dr. Grosschedl, Rudolf, Max Planck Institute of Immunology and Epigenetics, Freiburg, Germany
• organization: Department of Experimental Medical Science
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2012:46
• pages: 109 pages
• defense location: Fernström lecture hall, BMC, Lund, Sweden
• defense date: 2012-06-01 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87189-08-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 72f00789-2314-4ab8-9eab-ee8141b066c0 (old id 2521224)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:59:58
• date last changed: 2019-05-22 00:11:27