Hormonal factors in rheumatoid arthritis – Their impact on disease risk and severity

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is 4-6 times more common in women than men during the fertile years. For women, the incidence peaks shortly after menopause, and for men the risk is greater with higher age, when androgen levels drops. Sex hormones have been suggested to play a part in the pathogenesis, since low testosterone levels have been noted in men with RA and pregnancy has an ameliorating effect of the disease in women. Breastfeeding and use of exogenous hormones have been suggested to protect against the disease as well as being associated with a milder phenotype. Our aim was to further investigate associations between hormonal factors and RA.

Two large community based cohorts were established in Malmö between 1974 and 1992 (Malmö preventive medicine programme, (MPMP)) and 1991-1996 (Malmö diet and cancer study (MDCS), respectively). Participants answered a questionnaire and blood samples were collected. We identified incident cases of RA by linking the cohorts to four different RA registers. In nested case-control studies, we studied hormonal predictors in women from the MDCS cohort, and analysed androgens in males from the MPMP. By a structured review of female incident cases in the MDCS, clinical outcomes were collected, with the purpose of classifying the severity of the disease. Three clusters were identified; severe RA, mild/moderate RF negative RA and mild/moderate RF positive RA.

Longer duration of breastfeeding was associated with a reduced risk of RA (Odds ratio (OR)=0.46, 95% Confidence Interval (CI)=0.24-0.91), and menopause at 45 years of age or earlier was associated with an increased risk of RA (OR=2.42, 95% CI=1.32-4.45), in particular with a mild/moderate Rheumatoid factor (RF) negative phenotype. In multivariate analysis, there was a negative association between levels of testosterone and future development of RF negative RA in men (OR=0.31, CI=0.12-0.85). These results may improve our understanding about the impact hormones have in the complex pathogenesis of RA.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Ledgångsreumatism är en kronisk autoimmun sjukdom, som framföra allt angriper lederna, och orsakar smärta, stelhet och svullnad. Sjukdomens svårighetsgrad kan variera kraftigt och ett vanligt sätt att värdera svårighetsgraden av sjukdomen är att mäta antikroppar (till exempel reumatoid faktor) i blodet. De som har antikroppar har oftast en svårare sjukdom än de som inte har det (reumatoid faktor negativa). I fertil ålder är sjukdomen är 4-6 gånger vanligare hos kvinnor i än hos män. Män kan också drabbas, och risken ökar ju äldre de är, samtidigt som produktion av det manliga hormonet testosteron minskar. Orsaken till sjukdomen är inte klarlagd, men det pågår forskning och flera riskfaktorer har blivit mer etablerade, som t.ex. rökning och ärftlighet. Att hormoner kan påverka vårt immunförsvar är känt sedan tidigare, och könsfördelning gör att man misstänker att könshormoner kan påverka risken att få ledgångsreumatism samt hur svår sjukdom man får.

Sedan sjuttiotalet har man i Malmö genomfört två stora hälsoundersökningar, Malmö Förebyggande Medicin (MFM) mellan 1974-1992 talet och Malmö Kost Cancer (MKC) 1991-1996. Syftet med dessa var att finna riskfaktorer för hjärt-och kärlsjukdom samt cancer. Genom att söka i våra register med patienter med ledgångsreumatism har vi i vår forskning identifierat män och kvinnor som medverkade i dessa hälsoundersökningar och sedan utvecklade ledgångsreumatism. I hälsoundersökningarna har de medverkande svarat på frågeformulär, samt lämnat blodprover, som har sparats nedfrysta.

I de första två artiklarna beskriver vi hur vi i vår forskning undersökt huruvida hormonella faktorer påverkar risken att insjukna i ledgångsreumatism. Vi fann 136 kvinnor som var med i MKC, och senare utvecklade ledgångsreumatism. För varje fall valde vi sedan ut 4 kontroller som medverkade i MKC samma år och som var i samma ålder som fallet. Samtliga medverkande har givit sitt tillstånd att delta i forskning, som är godkänd av etiska kommittén. Genom att jämföra dessa grupper noterade vi att de kvinnor som ammade sina barn en längre tid, hade lägre risk att få ledgångsreumatism senare i livet. Ju längre tid de hade ammat, desto mindre var risken att få sjukdomen. Amning mer än ett år halverade risken. Vi såg ingen tydlig påverkan på risken att få sjukdomen om man hade ätit p-piller eller fött flera barn. Vi såg också att kvinnor som kom tidigt i klimakteriet, vid 45 år eller tidigare, hade en ökad risk att få sjukdomen jämfört med de kvinnor som kom i klimakteriet senare. Detta samband kvarstod även när vi tagit hänsyn till rök-vanor och utbildningsnivå, och vi vet från tidigare studier att detta är faktorer som påverkar både risken att få ledgångsreumatism och att komma i tidigt klimakterium.

Genom att studera patienternas journaler undersökte vi om dessa hormonella faktorer, som påverkade risken att få ledgångsreumatism, också påverkade hur svår sjukdom man får. Vi noterade att tidigt klimakterium ökade risken att få en mildare typ av ledgångsreumatism, som oftast var reumatoid faktor negativ.

I tidigare studier har man funnit att män med ledgångsreumatism har lägre nivåer av könshormonet testosteron. Man vet också av tidigare forskning, att den inflammation som finns kroppen när man har ledgångsreumatism kan sänka nivåerna av testosteron. Det är därför svårt att veta om de uppmätta låga nivåerna hos patienterna är en konsekvens av sjukdomen eller en del av orsaken.

Vi fann i våra register 104 män som utvecklat RA efter att ha medverkat i MFM, och för vilka blodprov fanns sparade. När vi mätte hormonnivåerna fann vi att män som utvecklade en mildare typ av ledgångsreumatism, reumatoid faktor negativ sjukdom, hade lägre nivåer av testosteron än matchade kontroller, efter att man tagit hänsyn till deras rökvanor, vikt och längd. Denna studie är den första som har visat ett sådant samband, och fler studier behövs för att bekräfta det.

Sammantaget har vi i vår forskning funnit att hormonella faktorer kan påverka risken att få en mildare variant av ledgångsreumatism. Amning skyddar kvinnor från att insjukna. Att komma tidigt i klimakteriet är kopplat till en ökad risk för att få ledgångsreumatism, men den typ man får är en mildare variant. Män som utvecklar den mildare typen av sjukdomen har lägre nivåer av testosteron i blodet innan sjukdomen utvecklas.

• author: Pikwer, Mitra
• supervisor: Carl Turesson; Lennart Jacobsson
• opponent: Professor Silman, Alan, University of Manchester
• organization: Internal Medicine - Epidemiology (research group); EpiHealth: Epidemiology for Health
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: Rheumatoid arthritis Hormonal factors
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2012:76
• pages: 150 pages
• defense location: Medicinska klinikens aulan, Inga Marie Nilssons gata 46, Skånes Universitetssjukhus, Malmö.
• defense date: 2012-10-05 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87189-39-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 7339d979-9ebd-4f11-82b8-528aeb1844f7 (old id 3053691)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:09:51
• date last changed: 2023-04-18 20:21:03