Nitric oxide synthase in female reproductive and urinary organs: Hormonal regulation and functional significance

Abstract

Nitric oxide synthase (NOS) activity was studied in cytosolic and particulate fractions in reproductive organs from rabbit (uterus and vagina) and rat (uterus, vagina and cervix). NOS was found predominantly in cytosolic fractions in all tissues and the activity of NOS in both fractions was highly Ca2+ dependent. NOS activity in vagina and cervix were much higher (3-6-fold) than in the uterus. Estrogen (E2) downregulated NOS in all tissues except in cerebellum (rabbit) or cerebral cortex (rat) used as non-target (reference) for E2. A downregulation by E2 of NOS activity in rabbit lower urinary tract, but not in the upper urinary tract was also found. These data in hormone treated animals led us to conclude a) that NO production is regulated by ovarian steroids, particularly by E2 in uterus and vagina, and suggests a physiological significance b) an upregulation by progesterone (P) of vaginal NOS and NO dependent response of vaginal smooth muscle suggests a tissue specific role. Studies were also performed on human tissues. Trophoblast was taken from abortions, placenta and myometrium from Cesarean deliveries at term. NOS activity was found in both cytosolic and particulate fractions of all tissues. NOS activity, as in the tissues from rat and rabbit, was highly Ca2+ dependent but in contrast to tissues from rat and rabbit the NOS in human tissues was predominantly found in the particulate fraction, suggesting eNOS. Compared to trophoblast or placenta NOS activity in the myometrium was marginal. The data suggest that NO produced by the trophoblast which was relatively high in both villous and extravillous trophoblast may substantially contribute to maintenance of uterine quiescence through a paracrine effect during early pregnancy. Similar paracrine action of placental NOS which was 2-4-fold higher than the myometrium could be envisioned during late pregnancy.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Nobelpriset i fysiologi och medicin 1998 gick till tre forskare från USA som gjort forskningsinsatser för upptäckten av kväveoxid (NO) vilket är en viktig signalsubstans i våra kroppar. Upptäckten av att en så liten molekyl som NO har så många funktioner i kroppen anses som en av de mest överraskande i medicinhistorien. Redan 1876 började man använda nitroglycerin som en medicin mot kärlkramp. Nästan hundra år senare, i slutet av 70-talet, visade man att nitroglycerin och andra kärlvidgande ämnen gav upphov till NO, som genom kärlvidgning minskar kärlkrampssmärtan.



NO bildas från den ena änden av aminosyran L-arginin, som finns i människans kropp, genom en komplex reaktion. De enzymer, NO-syntaser (NOS) som bildar NO, finns i tre huvudformer; endotelialt (celler på kärlens insida) NO-syntas (eNOS), hjärn/nervtyp-NOS (nNOS) och inducerbart NOS (iNOS). De två första formerna av NOS är s.k. konstitutiva, d.v.s. bildningen av NOS är alltid påkopplad. Det inducerbara NOS bildas inte i vilande celler utan måste stimuleras (induceras) med hjälp av olika cytokiner m.m.



Som framgår av ovan spelar NOS-enzymerna en nyckelroll i bildningen av signalsubstansen NO. Sviktande endotel med bl.a. störd omsättning av NO har visat sig vara en viktig komponent vid uppkomsten av många sjukdomar, inte minst hjärt-kärlsjukdom. Vad gör då NO i kärlväggen? Det NO som bildas i endotelcellerna sprids ut i omgivningen och påverkar omgivande endotelceller, och den glatta kärlmuskulaturen, men påverkar också cellerna i blodet. NO, som är en gas, löser sig i kroppsvätskan och sprider sig ut till den glatta kärlmuskulaturen och ger via bildning av cykliskt GMP muskelavslappning och kärlvidgning.



Det finns ett flertal områden inom human reproduktion, från ägglossning och graviditet till förlossning, där NO anses spela en väsentlig fysiologisk roll. Inom obstetriken finns det tecken till att NO fungerar som medlare i livmoderns funktion och i livmoderhals- mognaden samt i blodförsörjningen av fostret via uterus och moderkaka. Det finns nyligen publicerade rapporter som påvisar snabba förändringar i NO-produktionen efter akut östrogenbehandling av postmenopausala kvinnor.



Denna avhandling handlar om att karakterisera NOS (enzymer) i kvinnliga re-produktionsorgan och nedre urinvägar och studera hur detta påverkas av köns-hormonerna, östrogen och progesteron.



Vi har funnit en omfattande NOS-aktivitet i livmoder och slida samt i nedre urinvägarna hos kanin där nNOS var den dominerande formen. Östrogen- och progesteron-behandling ledde till en ordentlig förändring i NOS-aktiviteten. Östrogen sänkte NOS-aktiviteten i alla organ medan däremot progesteron ökade NOS i slidan. Vi fann samma mönster i livmoder, slida och livmoderhals hos råtta. Eftersom alla dessa organ är s.k. målorgan för östrogen, blir slutsatsen av dessa experimentella studier att NO spelar en väsentlig fysiologisk roll i reproduktionsorganen och nedre urinvägarna och att dessa är i högsta grad påverkade av kvinnliga könshormoner.



I vävnader erhållna från abort och kejsarsnittsförlossningar från gravida kvinnor fann vi att i trofoblaster (primitiv moderkaka) och i moderkaka från fullgångna graviditeter finns påtaglig NOS-aktivitet. Däremot var aktiviteten i livmoderns prover relativt låg. NOS-formen i dessa vävnader, i motsats till kanin och råtta, var eNOS. Eftersom NOS-aktiviteten var så låg i livmodern kan NOS i trofoblaster och moderkaka spela en stor värkhämmande roll genom dess s.k. parakrina effekt.



Genom en bättre förståelse för sambandet mellan könshormoner och NO-cGMP-systemet kan det bli möjligt att få fram nya former av terapi mot spontan abort, prematura förlossningar och preeklampsi.

• author: Al-Hijji, Jassim
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Jouppila, Pentti, Dept Obst & Gyn, University of Oulu, Oulu, Finland
• organization: Obstetrics and Gynaecology (Lund)
• publishing date: 2001
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine
• keywords: gynaecology, Obstetrics, estrogen, trophoblast, placenta, vagina, Nitric oxide, uterus, ovarian steroids, andrology, reproduction, sexuality, Obstetrik, gynekologi, andrologi, reproduktion, sexualitet
• pages: 76 pages
• defense location: Department of Obstetrics and Gynecology, Lund
• defense date: 2001-04-05 10:15:00
• ISBN: 91-7874-117-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 751b05d8-7fdd-408b-811e-910e24fb0a45 (old id 41616)
• date added to LUP: 2016-04-04 13:59:15
• date last changed: 2018-11-21 21:17:34