Advanced

Regulation of normal and cancer cells as a base for cell cycle-targeted therapy

Miftakhova, Regina LU (2013) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation 2013:91.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

De flesta cancerpatienter dör på grund av spridning av tumörceller till olika organ. Invasiv och metastaserande cancer svarar ofta inte på behandling och blir då i många fall dödlig.

Leukemi är en elakartad sjukdom av blodceller, som påverkar blod-producerande organ. Den höga förekomsten av leukemi förekommer i äldre befolkningen och hos barn. Leukemi återfall och resistans mot behandling är de största kliniska problemen. Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män i Sverige. Incidens och dödlighet i prostatacancer är i Sverige bland de högsta i världen. Många patienter svarar emellertid inte på denna terapi varvid risken för metastasering ökar. För att bättre förstå och på... (More)
Popular Abstract in Swedish

De flesta cancerpatienter dör på grund av spridning av tumörceller till olika organ. Invasiv och metastaserande cancer svarar ofta inte på behandling och blir då i många fall dödlig.

Leukemi är en elakartad sjukdom av blodceller, som påverkar blod-producerande organ. Den höga förekomsten av leukemi förekommer i äldre befolkningen och hos barn. Leukemi återfall och resistans mot behandling är de största kliniska problemen. Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män i Sverige. Incidens och dödlighet i prostatacancer är i Sverige bland de högsta i världen. Många patienter svarar emellertid inte på denna terapi varvid risken för metastasering ökar. För att bättre förstå och på sikt kunna hejda denna process är det viktigt att finna faktorer som gör det möjligt att på ett tidigt stadium upptäcka celler som sprids från primärtumören till övriga organ såsom lymf noder, lunga, liver och skelett. Felaktigheter i regleringen av de viktiga faktorerna kan leda till prostatacancercells tillväxt och spridning. Undersöka funktioner och regleringen av de viktiga faktorerna i tumörcells spridning till lunga, liver och skeletter är därför ett viktigt steg för att bättre kunna planera det kliniska omhändertagandet. Cellcykelreglerande proteiner består av cykliner, cyklin-beroende kinaser (cdk), cdk inhibitor och olika substrat. Cyclin A1 är ett cellcykelprotein som reglera cellers tillväxtcykel (celldelning) och har visat sig vara involverade i tumörcellstillväxt och överlevnad.

Syftet med mitt arbete är (1) undersöka cyclin A1 funktion i hematopoetiska stamceller och dess motsvarig roll i leukemi. (2) studera cyclin A1 roll i prostatacancer spridning till skeletter. Leukemiska modellen tillämpas i vår studier inom prostatacancer. (3) undersöka rollen av cellcykelreglerande faktorer i tumörcellens svar mot behandling. Som försöks material, jag har använt knockout möss och tumör xenograft möss modeller, patientmaterial, leukemi och prostatacancer cellinjer. Vi har specifikt visade att felaktigheter i cellcykelreglering ligger bakom utvecklingen av aggressiv cancer och cancercellsspridning. Vi visade att cyclin A1 är en viktig faktor som kan reglera funktion av hematopoietiska celler i benmärg. Felaktig reglering av dessa cyclin A1 kan bidra till tumörcellens spridning. Genom att överproducera eller nedtrycka proteinets nivåer på dessa faktorerna i cellinjer, har vi visade att felaktigheter i cyclin A1 och CDK1 även kan bidra till tumörcellernas respons mot behandling. Vi visade att det krävs även bättre behandlingsmetoder som specifikt riktar sig mot tumörcellerna utan att döda normala celler. Vi också visade att cancerstam celler bidrar till cancerspridning. När tumörceller sprider sig från primärtumören till olika organ i kroppen förändras snabbt uttrycket av cyclin A1 och CDK1. Vår studie är specifikt inriktad mot identifiering och validering av faktorer som kan användas för tidig diagnostik samt för att förutsäga metastasering och behandlingssvar. I vårt arbete ingår även testa nya läkemedelskandidater som i framtiden förhoppningsvis kan bidra till en förbättrad behandling.

Resultat från våra studier kommer att bidra till en djupare förståelse av cancercells spridning i syfte att kunna kontrollera sjukdomar och cancercells spridning på ett tidigare stadium. Det är viktigt att identifiera och validera nya faktorer som kan specifikt känna igen tumörceller när de sprid sig till olika vävnader. (Less)
Abstract
The majority of current treatments used for treatment of prostate cancer (PCa) and leukemia are often limited to a narrow subsets of treated patients. As such, there still remains a significant scope for gaining deeper understanding of molecular mechanisms underlying cancer metastasis for improvement of targeted treatment. Elevated expression of a cell cycle regulator cyclin A1 initiated leukemia in transgenic mice and also promoted metastasis of prostate cancer cells in xenograft mouse model. Cyclin A1/CDK1 complexes play an essential role in G2/M cell cycle transition in male germ cells. My thesis work is focused on several specific aims: i) to investigate whether promoter methylation patterns in several key cellular regulators are... (More)
The majority of current treatments used for treatment of prostate cancer (PCa) and leukemia are often limited to a narrow subsets of treated patients. As such, there still remains a significant scope for gaining deeper understanding of molecular mechanisms underlying cancer metastasis for improvement of targeted treatment. Elevated expression of a cell cycle regulator cyclin A1 initiated leukemia in transgenic mice and also promoted metastasis of prostate cancer cells in xenograft mouse model. Cyclin A1/CDK1 complexes play an essential role in G2/M cell cycle transition in male germ cells. My thesis work is focused on several specific aims: i) to investigate whether promoter methylation patterns in several key cellular regulators are altered in leukemic cells; ii) to elucidate cyclin A1 function in normal hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) and their interaction with stem cell niches; iii) to study the role of cyclin A1 in proliferation and treatment response of cancer stem cells; iv) to study the role of CDK1, a major kinase partner of cyclin A1, in treatment response of leukemic cells.

In these studies we used patient materials, cancer cell lines, and knockout and xenograft mouse models. We show that promoter methylation patterns are changed in several key genes, in particular p16 in leukemic cells compared to their normal counterparts, and that such epigenetic changes are also associated with treatment response to therapeutic drugs. Next, we show that cyclin A1 function is required for HSPC to home to and interact with niche regions under steady state condition and upon γ-irradiation treatment. The regulation of HSPC numbers and their interaction with the niches by cyclin A1 are critical for protection of the bone marrow from injury. We further show that the introduction of cyclin A1 overexpression promotes expansion of ALDH-positive population representing cancer stem cells in cell lines, increase their ability to form tumor spheres in vitro, and to metastasize in xenograft mice. Overexpression of cyclin A1 reduced sensitivity of ALDH-positive population within PCa cells to avastin and docetaxel combination treatment. Finally, we show that cyclin A1 associated CDK1 and its associated network proteins in particular RARγ are responsible for cell cycle progression through G0/G1 and G2/M phases. CDK1 and RARγ function are required to facilitate ATRA-effect on leukemic cells. Our findings unravel cellular mechanism underlying proliferation and survival of normal stem cells and cancer stem cells under steady state condition and upon treatment. Our novel findings shield light for designing novel treatment strategies to overcome drug-resistance of cancer cells. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Heery, David, University of Nottingham, School of Pharmacy, Nottingham, United Kingdom
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Cell cycle regulation, cyclin A1, stem cells, stem cell niche, epigenetics, cancer
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation
volume
2013:91
pages
194 pages
publisher
Department of Laboratory Medicine, Lund University
defense location
CRC Aula, Jan Waldenströms gata 35, ing 72, Malmö
defense date
2013-09-12 13:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-87449-63-5
language
English
LU publication?
yes
id
78409f42-2fad-4cc0-8f0f-f93c6f08a954 (old id 3990842)
date added to LUP
2013-08-23 13:42:50
date last changed
2018-11-21 20:25:56
@phdthesis{78409f42-2fad-4cc0-8f0f-f93c6f08a954,
  abstract     = {The majority of current treatments used for treatment of prostate cancer (PCa) and leukemia are often limited to a narrow subsets of treated patients. As such, there still remains a significant scope for gaining deeper understanding of molecular mechanisms underlying cancer metastasis for improvement of targeted treatment. Elevated expression of a cell cycle regulator cyclin A1 initiated leukemia in transgenic mice and also promoted metastasis of prostate cancer cells in xenograft mouse model. Cyclin A1/CDK1 complexes play an essential role in G2/M cell cycle transition in male germ cells. My thesis work is focused on several specific aims: i) to investigate whether promoter methylation patterns in several key cellular regulators are altered in leukemic cells; ii) to elucidate cyclin A1 function in normal hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) and their interaction with stem cell niches; iii) to study the role of cyclin A1 in proliferation and treatment response of cancer stem cells; iv) to study the role of CDK1, a major kinase partner of cyclin A1, in treatment response of leukemic cells. <br/><br>
In these studies we used patient materials, cancer cell lines, and knockout and xenograft mouse models. We show that promoter methylation patterns are changed in several key genes, in particular p16 in leukemic cells compared to their normal counterparts, and that such epigenetic changes are also associated with treatment response to therapeutic drugs. Next, we show that cyclin A1 function is required for HSPC to home to and interact with niche regions under steady state condition and upon γ-irradiation treatment. The regulation of HSPC numbers and their interaction with the niches by cyclin A1 are critical for protection of the bone marrow from injury. We further show that the introduction of cyclin A1 overexpression promotes expansion of ALDH-positive population representing cancer stem cells in cell lines, increase their ability to form tumor spheres in vitro, and to metastasize in xenograft mice. Overexpression of cyclin A1 reduced sensitivity of ALDH-positive population within PCa cells to avastin and docetaxel combination treatment. Finally, we show that cyclin A1 associated CDK1 and its associated network proteins in particular RARγ are responsible for cell cycle progression through G0/G1 and G2/M phases. CDK1 and RARγ function are required to facilitate ATRA-effect on leukemic cells. Our findings unravel cellular mechanism underlying proliferation and survival of normal stem cells and cancer stem cells under steady state condition and upon treatment. Our novel findings shield light for designing novel treatment strategies to overcome drug-resistance of cancer cells.},
  author       = {Miftakhova, Regina},
  isbn         = {978-91-87449-63-5},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Cell cycle regulation,cyclin A1,stem cells,stem cell niche,epigenetics,cancer},
  language     = {eng},
  pages        = {194},
  publisher    = {Department of Laboratory Medicine, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation},
  title        = {Regulation of normal and cancer cells as a base for cell cycle-targeted therapy},
  volume       = {2013:91},
  year         = {2013},
}