On Mechanisms Impairing Airway Host Defence in Cystic Fibrosis
(2015) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2015:96.- Abstract
- Cystic fibrosis is an inherited disease, caused by mutations of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. The gene codes for a protein that serve as chloride channel. In cystic fibrosis, this protein is lacking or has a defect function resulting in a thick and sticky mucus of the airways. The altered airway environment promotes mucus and growth of pathogenic bacteria. A common pathogen is Pseudomonas aeruginosa that often colonizes the lungs of adult cystic fibrosis patients and is associated with a poor diagnosis. The host defense fails to eradicate the bacteria and instead a prolonged inflammatory response, including excessive recruitment of neutrophils, confers damage to the lungs. To date, several theories exist of... (More)
- Cystic fibrosis is an inherited disease, caused by mutations of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. The gene codes for a protein that serve as chloride channel. In cystic fibrosis, this protein is lacking or has a defect function resulting in a thick and sticky mucus of the airways. The altered airway environment promotes mucus and growth of pathogenic bacteria. A common pathogen is Pseudomonas aeruginosa that often colonizes the lungs of adult cystic fibrosis patients and is associated with a poor diagnosis. The host defense fails to eradicate the bacteria and instead a prolonged inflammatory response, including excessive recruitment of neutrophils, confers damage to the lungs. To date, several theories exist of why there is an impaired bacterial clearance in the airways of cystic fibrosis patients. Increased salt concentration, reduced depth and pH of the thin fluid lining the epithelial cells are examples. In this thesis, we have examined different mechanisms impairing the host defense in cystic fibrosis. First, we describe that the growth factor midkine is expressed in the airways of cystic fibrosis patients and that it has antibacterial activity against P. aeruginosa. However, both salt and pH alterations reduced the antibacterial activity of midkine. It was also cleaved into smaller fragments by elastases from neutrophils and P. aeruginosa. In a second study, we show that the chemokine MIG/CXCL9 is expressed in the airways of cystic fibrosis patients and that it has antibacterial activity against P. aeruginosa. MIG/CXCL9 was cleaved into three smaller fragments by elastase of P. aeruginosa, that all had reduced antibacterial activity against P. aeruginosa. The degradation also resulted in a reduced recruitment of other immune cells that are involved in eliminating P. aeruginosa. In a third study, we showed that the negatively charged protein, osteopontin is expressed in the airways of cystic fibrosis patients. Interestingly, osteopontin binds to and inhibits the antibacterial activity and receptor activating properties of several ELR-negative CXC chemokines. This is not the case for the neutrophil recruiting ELR-positive CXC chemokines. These interactions can result in an accumulation of neutrophils in the airways and also a reduced antibacterial activity. Lastly, we showed that the neutrophil recruiting chemokine GCP-2/CXCL6 is expressed in the airways of cystic fibrosis patients. GCP-2/CXCL6 binds to free DNA but, its antibacterial activity and receptor activating properties were not affected by this interaction, while the chemotactic properties were slightly decreased. Taken together, this thesis demonstrates several novel mechanisms that explain how the airway immune system is compromised in cystic fibrosis. (Less)
- Abstract (Swedish)
- Popular Abstract in Swedish
Cystisk fibros (CF) är en ärftlig sjukdom som orsakas av en defekt jonkanal. Denna defekt ger upphov till en onormal saltbalans i kroppen och följderna blir många. I lungorna och magtarmkanalen produceras ett väldigt segt slem vilket täpper till luftvägarna och medför andningssvårigheter. De slemfyllda lungorna klarar inte av att transportera upp slemmet och istället stannar slemmet kvar i lungorna där det utgör det en grogrund för bakterier att frodas i.
Patienter som lider av CF besväras ofta av infektioner i luftvägarna men det är olika slags bakterier som är vanliga beroende på patientens ålder. Varför det är på detta vis vet man inte. En särskilt besvärlig bakterie heter... (More) - Popular Abstract in Swedish
Cystisk fibros (CF) är en ärftlig sjukdom som orsakas av en defekt jonkanal. Denna defekt ger upphov till en onormal saltbalans i kroppen och följderna blir många. I lungorna och magtarmkanalen produceras ett väldigt segt slem vilket täpper till luftvägarna och medför andningssvårigheter. De slemfyllda lungorna klarar inte av att transportera upp slemmet och istället stannar slemmet kvar i lungorna där det utgör det en grogrund för bakterier att frodas i.
Patienter som lider av CF besväras ofta av infektioner i luftvägarna men det är olika slags bakterier som är vanliga beroende på patientens ålder. Varför det är på detta vis vet man inte. En särskilt besvärlig bakterie heter Pseudomonas aeruginosa och drabbar oftast patienter med CF som är lite äldre.
Vita blodkroppar kommer till lungorna för att eliminera bakterierna. Tyvärr är denna funktion ineffektiv och det blir en ansamling av vita blodkroppar som dör och deras arvsmassa (DNA) bidrar till ett segt luftvägsslem som är ett stort bekymmer.
Vid ett friskt tillstånd kan immunförsvaret ta hand om dessa sjukdomsframkallande bakterier. Men vad händer med immunförsvaret vid cystisk fibros som gör att infektioner i lungorna uppstår?
Det finns flera teorier om varför lungorna drabbas av dessa infektioner, och länge har det spekulerats om ökade saltkoncentrationer i den tunna vätskan som täcker luftvägarna. Denna tunna vätska innehåller massvis med antibakteriella proteiner och normalt sett skyddar den lungorna från sjukdomsframkallande bakterier. Ökade saltkoncentrationer i den tunna vätskan förstör de antibakteriella proteinerna så att de längre inte har någon effekt. Nya rön har visat att det dessutom finns en pH-förskjutning i den tunna vätskan hos cystisk fibros patienter och att denna pH-förskjutning förstör de antibakteriella proteinernas aktivitet i lungorna.
I delarbete I har vi kunnat visa att tillväxtfaktorn Midkine, uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros och att den har antibakteriell effekt mot P. aeruginosa. Både salt- och pH-förskjutningar minskar midkines antibakteriella effekt mot P. aeruginosa. Midkine klyvs även till mindre fragment av enzymer som produceras av P. aeruginosa och neutrofila granulocyter.
I delarbete II har vi kunnat visa att ett ämne som lockar till sig vita blodkroppar (en så kallad kemokin), MIG/CXCL9 uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros och att den har antibakteriell effekt mot P. aeruginosa. Till skillnad från midkine, påverkas inte MIG/CXCL9 särskilt mycket av salt- och pH-förskjutningar. Däremot klyvs MIG/CXCL9 av enzymer som produceras av P. aeruginosa och neutrofila granulocyter till mindre fragment, som har sämre antibakteriell effekt mot P.aeruginosa än fulllängds-proteinet. Detta bidrar samtidigt till en minskad rekrytering av andra celler som också är involverade i att eliminera P. aeruginosa.
I delarbete III har vi kunnat visa att det negativt laddade äggviteämnet osteopontin uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros. Osteopontin binder till och blockerar den antibakteriella effekten av flera kemokiner, men inte de som attraherar ett slags vita blodkroppar (neutrofila) från blodbanan till lungorna. Detta resulterar i en ansamling av neutrofiler och ger samtidigt minskad antibakteriell aktivitet.
I delarbete IV har vi kunnat visa att den neutrofil-rekryterande kemokinen GCP-2/CXCL6 uttrycks i luftvägarna vid cystisk fibros. GCP-2/CXCL6 binder till fritt DNA, men dess antibakteriella och neutrofil-rekryterande aktiviteter påverkas inte avsevärt mycket av denna interaktion.
I avhandlingsarbetet har vi visat på några nya aspekter på hur immunförsvaret i luftvägarna är påverkat och fungerar dåligt vid CF. En förhoppning är att dessa studier tillsammans med annan forskning kan bidra till en bättre behandling för människor som lider av CF. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/7869065
- author
- Jovic, Sandra LU
- supervisor
-
- Arne Egesten LU
- Inga-Maria Frick LU
- opponent
-
- Hartl, Dominik, University of Tuebingen, Infectious Diseases and Pediatric Immunology
- organization
- publishing date
- 2015
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- in
- Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
- volume
- 2015:96
- pages
- 76 pages
- publisher
- Lungmedicine and allergology
- defense location
- Belfragesalen, BMC D15, Klinikgatan 32, Lund
- defense date
- 2015-10-09 09:15:00
- ISSN
- 1652-8220
- ISBN
- 978-91-7619-175-0
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- 053562e4-03f0-4f26-b455-58c410472d56 (old id 7869065)
- date added to LUP
- 2016-04-01 13:28:34
- date last changed
- 2019-05-21 22:10:24
@phdthesis{053562e4-03f0-4f26-b455-58c410472d56,
abstract = {{Cystic fibrosis is an inherited disease, caused by mutations of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. The gene codes for a protein that serve as chloride channel. In cystic fibrosis, this protein is lacking or has a defect function resulting in a thick and sticky mucus of the airways. The altered airway environment promotes mucus and growth of pathogenic bacteria. A common pathogen is Pseudomonas aeruginosa that often colonizes the lungs of adult cystic fibrosis patients and is associated with a poor diagnosis. The host defense fails to eradicate the bacteria and instead a prolonged inflammatory response, including excessive recruitment of neutrophils, confers damage to the lungs. To date, several theories exist of why there is an impaired bacterial clearance in the airways of cystic fibrosis patients. Increased salt concentration, reduced depth and pH of the thin fluid lining the epithelial cells are examples. In this thesis, we have examined different mechanisms impairing the host defense in cystic fibrosis. First, we describe that the growth factor midkine is expressed in the airways of cystic fibrosis patients and that it has antibacterial activity against P. aeruginosa. However, both salt and pH alterations reduced the antibacterial activity of midkine. It was also cleaved into smaller fragments by elastases from neutrophils and P. aeruginosa. In a second study, we show that the chemokine MIG/CXCL9 is expressed in the airways of cystic fibrosis patients and that it has antibacterial activity against P. aeruginosa. MIG/CXCL9 was cleaved into three smaller fragments by elastase of P. aeruginosa, that all had reduced antibacterial activity against P. aeruginosa. The degradation also resulted in a reduced recruitment of other immune cells that are involved in eliminating P. aeruginosa. In a third study, we showed that the negatively charged protein, osteopontin is expressed in the airways of cystic fibrosis patients. Interestingly, osteopontin binds to and inhibits the antibacterial activity and receptor activating properties of several ELR-negative CXC chemokines. This is not the case for the neutrophil recruiting ELR-positive CXC chemokines. These interactions can result in an accumulation of neutrophils in the airways and also a reduced antibacterial activity. Lastly, we showed that the neutrophil recruiting chemokine GCP-2/CXCL6 is expressed in the airways of cystic fibrosis patients. GCP-2/CXCL6 binds to free DNA but, its antibacterial activity and receptor activating properties were not affected by this interaction, while the chemotactic properties were slightly decreased. Taken together, this thesis demonstrates several novel mechanisms that explain how the airway immune system is compromised in cystic fibrosis.}},
author = {{Jovic, Sandra}},
isbn = {{978-91-7619-175-0}},
issn = {{1652-8220}},
language = {{eng}},
publisher = {{Lungmedicine and allergology}},
school = {{Lund University}},
series = {{Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series}},
title = {{On Mechanisms Impairing Airway Host Defence in Cystic Fibrosis}},
volume = {{2015:96}},
year = {{2015}},
}