Genetic polymorphisms, IGF-1, and oral contraceptive use in women from high-risk breast cancer families

Abstract

Breast cancer is the most common cancer among Swedish women, affecting more than 7000 women each year. About 5-10% of all breast cancers are hereditary, with a monogenic inheritance pattern, but only 2-4% are explained by germline mutations in BRCA1 or BRCA2. BRCA1/BRCA2 mutation carriers have a 60-80% risk of developing breast cancer. Further, a large proportion of the breast cancers that are clustered in families are not associated with known disease-causing mutations. Those cases are likely to be explained by different combinations of low-penetrance genetic polymorphisms and exposure to other risk factors such as lifestyle, hormones, and high insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels. Such factors are also likely to influence the penetrance among high-risk women. Knowledge of which combinations of risk factors are important for the identification of women with high risk for early-onset breast cancer would allow more individualized risk assessments. For example, the absence of the common IGF1 19 CA-repeat allele in combination with oral contraceptive (OC) use has been associated with high IGF-1 levels. The aim of this thesis was to study genetic and non-genetic risk factors in women from high-risk breast cancer families.

In paper I, the variant allele (A2) of a SNP (rs743572) in the CYP17 gene was associated with short menstrual cycles and early OC use. The A2 allele was also more common among non-mutation carriers from BRCA1/2 mutation families.

In paper II, the absence of the common IGF1 19 CA-repeat allele was more common among BRCA1 mutation carriers than among non-carriers from BRCA1 families. This result confirms a previous finding of a smaller study.

In paper III, a three-way interaction between homozygous deletions of the GSTM1 and GSTT1 genes and OC use on IGF-1 levels was observed. Women who were lacking one, but not both, genes had the highest IGF-1 levels during OC use compared to OC users with either both genes deleted or both genes intact.

In paper IV, rare IGF1 diplotypes were associated with the absence of the common IGF1 19 CA-repeat allele, and they were more common among BRCA1 mutation carriers than other women from high-risk families. Rare diplotypes were also associated with breast cancer risk among all women and with an earlier age at first diagnosis of breast cancer among BRCA1 mutation carriers.

In conclusion, associations between genetic polymorphisms and other breast cancer risk factors need to be considered in future studies to understand their importance for breast cancer development and to improve current risk prediction models.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland svenska kvinnor, fler än 7000 kvinnor insjuknar varje år. Mellan 5-10% av bröstcancerfallen tros bero på mutationer i arvsmassan som ärvts från föräldrarna. Om man har en ärftlig mutation i bröstcancergen 1 eller 2 (BRCA1 respektive BRCA2) löper man mellan 60-80% risk att drabbas av bröstcancer. Eftersom inte alla kvinnor som har en sådan mutation drabbas av bröstcancer och även kvinnor utan sådana mutationer drabbas av bröstcancer, tror man att samspelet mellan en rad andra faktorer är av betydelse för vem som insjuknar. Exempel på bidragande faktorer är normalt förekommande varianter i gener, så kallade polymorfier. Även hormonellt relaterade faktorer som hur gammal man är när man får sin första menstruation eller föder sitt första barn, liksom huruvida man använder p-piller eller ej, kan påverka risken. Olika kombinationer av riskfaktorer kan vara av betydelse för olika individer. Riskfaktorer kan också ha varierande betydelse för olika bröstcancertyper. Komplexiteten avseende flera faktorers samverkan bidrar till stora svårigheter att förutsäga vem som kommer att drabbas av bröstcancer och vid vilken ålder. Bland kvinnor med hög risk för tidig bröstcancer, baserat på förekomsten av cancer i släkthistorien, innebär detta att många blir föremål för omfattande uppföljning med t.ex. mammografi och läkarundersökning i syfte att tidigt hitta en eventuell cancer. Många kvinnor med hög risk baserat på släkthistorien väljer att operera bort sina ännu friska bröst, och/eller äggstockar, i förebyggande syfte. Med dagens riskskattnings-modeller, som ger ganska ”trubbiga” mått på risk, genomgår vissa kvinnor sådan uppföljning eller förebyggande kirurgi i onödan. Samtidigt finns det en stor andel kvinnor som baserat på släkthistorien inte har så hög risk, men som ändå drabbas av bröstcancer. Dessa kvinnor hade kanske med mer individanpassade riskskattningsmodeller kunnat undvika bröstcancer genom förebyggande kirurgi.

Studierna som ingår i avhandlingen gjordes i syfte att bättre förstå samspelet mellan olika riskfaktorer för bröstcancer. Sådan förståelse skulle kunna bidra till utvecklandet av mer specifika riskskattningar. Studiepopulationen består av kvinnor från familjer med hög risk för bröstcancer. En del av kvinnorna bär på en mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen. Vi analyserade normalvarianter i olika gener som tidigare kopplats till bröstcancerrisk eller till någon riskfaktor.



Cytokrom P450c17α är ett enzym vars gen (CYP17) bland annat innehåller en normalvariant vilken kan påverka nedbrytandet av östrogen och därigenom risken för bröstcancer. I första arbetet (paper I) undersöktes genvarianten i relation till reproduktiva faktorer. Vidare studerades hur vanlig genvarianten var bland kvinnor med och utan BRCA1- och BRCA2-mutationer. Bland de 254 kvinnorna för vilka CYP17-polymorfin kunde analyseras, var det vanligare med korta menstruationscykler och användning av p-piller från ung ålder om man hade den genetiska varianten jämfört med om man hade den vanliga. Både korta menstruationscykler och användning av p-piller i ung ålder är riskfaktorer för bröstcancer. Vidare var den genetiska varianten vanligare bland kvinnor som inte var BRCA1- eller BRCA2-mutationsbärare jämfört med de med en mutation. Framtida studier av CYP17 varianten i relation till bröstcancer bör ta hänsyn till dessa faktorer för att bättre förstå hur varianten är kopplad till bröstcancerrisk.



I nästa arbete (paper II) studerades en normalvariant i genen som kodar för tillväxtfaktorn insulin-like growth factor 1 (IGF1). Denna normalvariant har tidigare visats vara kopplad till ökad risk för bröstcancer, särskilt bland kvinnor som använder p-piller. Vi fann en ökad förekomst av IGF1-genvarianten bland kvinnor som också bär på en BRCA1-mutation. Om fyndet bekräftas av ytterligare studier kan information om individers IGF1-genotyp vara värdefull för att förbättra genetisk rådgivning avseende t.ex. p-pillerbruk.



Glutathione S-transferas-enzymerna GSTM1 och GSTT1 är involverade i nerbrytningen av östrogener. I det tredje delarbetet (paper III) studerades genvarianter, som leder till avsaknad av det ena eller båda enzymen, i relation till cirkulerande IGF-1 i blodet. Eftersom nivån av IGF-1 i blodet påverkas av hormonerna som finns i p-piller, analyserades p piller-användare och icke-användare separat. De genetiska varianternas koppling till IGF-1 påverkades av huruvida man var p-pilleranvändare eller ej. Bland kvinnor som inte använde p-piller sågs relativt lägre nivåer av IGF-1 hos de som saknade GSTM1 eller GSTT1 men högre hos de som saknade eller hade båda två. Bland p-pilleranvändarna var det tvärtom de som bara saknade ett av dessa enzym som hade de högsta nivåerna av IGF-1. Höga IGF-1 nivåer har kopplats till ökad risk för tidig bröstcancer. Det är möjligt att enbart kvinnor med ett av GSTM1 eller GSTT1 löper ökad risk för bröstcancer vid p-pillerbruk då de i vår studie hade relativt högre IGF-1 nivåer. Om fyndet bekräftas skulle dessa kvinnor kunna rekommenderas att använda annan preventivmetod än p-piller.



I det sista delarbetet (paper IV) studerades cirkulerande nivåer av IGF-1, BRCA1- och BRCA2-mutationer, IGF1-genvarianten som studerades i arbete II, samt ålder vid bröstcancerdiagnos i relation till den genetiska variationen i hela IGF1-genen. Variationen i hela genen definierades med hjälp av ett antal markörer för variationen i mindre delar av genen. Olika kombinationer av markörerna kunde sedan användas för att beskriva variationen i IGF1-genen uppdelat på tre stora områden. Variationen inte var kopplad till nivån av IGF-1 i blodet men ovanliga varianter var vanligare bland BRCA1-mutationsbärare. De ovanliga varianterna var också vanligare bland kvinnor med den enskilda IGF1-varianten som studerades i arbete II. Slutligen var de ovanliga varianterna kopplade till högre risk för bröstcancer och tidigare insjuknande bland kvinnor med BRCA1-mutation. Om fyndet bekräftas är det möjligt att kvinnor med både BRCA1 mutation och ovanliga IGF1 varianter kan komma att erbjudas tidigarelagd undersökning av brösten eller förebyggande kirurgi.

• author: Henningson, Maria
• supervisor: Helena Jernström; Håkan Olsson; Göran B Jönsson
• opponent: Docent Karlsson, Per, Oncology, Institute of Clinical Sciences, the Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Sweden
• organization: Breastcancer-genetics; EpiHealth: Epidemiology for Health
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: familial breast cancer, premenopausal women, htSNP, GSTP1, polymorphism, BRCA1, BRCA2, IGF-1, oral contraceptives, CYP17, GSTT1, GSTM1
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:92
• pages: 168 pages
• defense location: Segerfalk Lecture Hall, Wallenberg Neuroscience Center, Lund
• defense date: 2010-11-09 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-08-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 86e56e77-d133-43a5-98db-b5023e585015 (old id 1690090)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:01:49
• date last changed: 2023-04-18 20:45:58