Advanced

The Role of the Cortico-Basal Ganglia-System in Voluntary Movements

Tamté, Martin LU (2016) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2016:37.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Nervsystemet är sannolikt en av de mest vidunderliga strukturer som skapats i detta universum - denna avhandling hade till exempel varken kunnat skrivas eller läsas utan det. Som av en slump handlar den också om just nervsystemet och läsande och skrivande är två exempel på olika funktioner som möjliggjorts på grund av det. Även om dessa utgör funktioner som är ovanliga utanför vår egen art, människan, så skapas alla sorters intryck och uttryck utifrån samma fundament: genom en tvåsamhet mellan sensorik och motorik.

Inom neurovetenskapen finns en uppsjö av frågor och tekniker som tillåter studier av nervsystemets olika funktioner och i denna avhandling ligger fokus på hur motorik... (More)
Popular Abstract in Swedish

Nervsystemet är sannolikt en av de mest vidunderliga strukturer som skapats i detta universum - denna avhandling hade till exempel varken kunnat skrivas eller läsas utan det. Som av en slump handlar den också om just nervsystemet och läsande och skrivande är två exempel på olika funktioner som möjliggjorts på grund av det. Även om dessa utgör funktioner som är ovanliga utanför vår egen art, människan, så skapas alla sorters intryck och uttryck utifrån samma fundament: genom en tvåsamhet mellan sensorik och motorik.

Inom neurovetenskapen finns en uppsjö av frågor och tekniker som tillåter studier av nervsystemets olika funktioner och i denna avhandling ligger fokus på hur motorik programmeras av diverse hjärnstrukturer under olika tillstånd. Genom att implantera elektroder som mäter aktivitet hos nervceller i specifika hjärnområden samtidigt som olika beteenden utrycks har vi kunnat mäta vilka förändringar i nervcellers signalering som kan kopplas till den motoriska aktiviteten. Vanligtvis görs detta genom en manuell klassning av diverse beteendeegenskaper som sedan associeras till den uppmätta nervcellsaktiviteten, men då detaljerade korrelationer kräver hög upplösning i både tid och rum så blir detta ofta en onödigt krävande process. För att få den detaljnivå som krävs för att kunna utröna vilka parametrar i ett beteende som är kontrollerade i de registrerade hjärnstrukturerna så utvecklade vi ett datoriserat system som automatiskt klassar beteendet med avseende på parametrar såsom vinklar över leder, rörelseriktning och hastighet. Detta gjordes på ett beteende där en råtta tar en godisbit med hjälp av en sträckrörelse med tassen, som är jämförbar med vissa målinriktade handrörelser i människor. Genom att samtidigt mäta nervcellsaktivitet från två hjärnområden kända för sin inblandning i motorik kunde vi med denna teknik visa att den fullständiga rörelsen kodades neuronalt på ett sätt som tidigare hade föreslagits utav detaljerade beteendestudier - i form av mindre, funktionella komponenter som sätts samman i skapandet av den komplexa rörelsen. Förutom att ge en indikation på ett vis som hjärnan under normala omständigheter skulle kunna programmera rörelser, så indikerade det att metoden för beteendeklassificering är en fördelaktig teknik att utnyttja i mer detaljerade framtida studier.

I nästkommande studie ville vi också studera samma strukturers inflytande under ett sjukdomstillstånd, för att se om de förändringar av beteendet som sjukdomen skapar kunde förklaras av förändringar i den uppmätta nervcellsaktiviteten. I människor och djurmodeller av Parkinson’s sjukdom som behandlas med en effektiv symptomlindrande medicin kallad levodopa så uppkommer vanligtvis biverkningar i form av ofrivilliga och syfteslösa rörelser kallade dyskinesier. Under detta biverkningstillstånd fann vi en kraftig förändring i signaleringen i en känd men i situationen förbisedd hjärnstruktur samtidigt som symptomen uppvisades. Vi hade härmed hittat en potentiellt ny mekanism på en ny plats i hjärnan som teoretiskt skulle kunna blir ett mål för att motverka biverkningarna. Genom att behandla bara denna struktur, motorhjärnbarken, med en experimentell medicin som motverkar den primära behandlingen så kunde vi ytterligare stärka sambandet mellan symptombilden och den den onormala signalen, då stävjandet av den också hämmade de ofrivilliga rörelserna. Detta var glädjande eftersom i det fall biverkningar från en i övrigt fördelaktig behandling kan hindras så blir ursprungssjukdomen ett mycket mindre problem för patienten.

Då vi vid detta lag sett att de hjärnstrukturer vi mätt ifrån varit inblandade på olika vis i de olika tillstånd vi studerat så ville vi utveckla elektroderna för nervcellsmätningarna så att de skulle kunna anpassas för att mäta från många fler hjärnstrukturer samtidigt. Vi antog att om alla de områden vi mätte ifrån bidrog med unik fakta om vad som sker, så kommer den totala informationen från dessa experiment kunna öppna upp för nya frågeställningar och användningsområden. I samma uppställning med levodopa-behandlade parkinson-djur som innan kunde vi genom att samtidiga mätningar från åtta olika hjärnområden per hjärnhalva hitta skillnader mellan normala och sjukliga tillstånd som förr inte kunnat beskrivas med samma detaljrikedom. Denna samtida beskrivning av sjukt och friskt tillät oss att testa mediciner för att se hur en behandling av ett sjukt tillstånd påverkade hjärnsignalerna i stora delar av hjärnan, vilket kunde jämföras med signalerna från det friska tillståndet. På så sätt kunde vi utöver den tydliga påverkan på beteendet också se hur bra en medicin verkade genom att direkt titta på hjärnsignalerna. Eftersom en medicins ospecifika påverkan på beteenden kan vara väldigt svår att klassificera med standardiserade skalor anpassade för specifika sjukdomssymptom, så blir detta ett efterlängtat sätt att istället utnyttja kroppsegna signaler för utvärdering av en medicins effekt. För psykiatriska sjukdomar till exempel, där förändringar i beteende är mindre uppenbara än i motoriska sjukdomar, så skulle detta kunna ge en inblick i effekten av ett läkemedel som kan användas för läkemedelsutvecklingssyften för dessa i dagsläget svårbehandlade tillstånd. I sin helhet har innehållet i denna avhandling bidragit till att komplettera existerande kunskap om nervsystemets roll i motorik under normala och sjuka förhållande, till den grad att nya frågor inom ämnet kan börja ställas och i sinom tid besvaras. Med ett sådant förfarande kommer förhoppningsvis den potentiella nyttan av resultaten motivera att både grund- och applicerad forskning bör vara en naturlig del av alla samhällen. (Less)
Abstract
Bodies with multiple limbs and joints have endless possibilities to move around in their surrounding space. How the nervous system controls this amount of degrees of freedom in motor execution is a question under vigorous debate. In an ambition to explore related aspects of motor control we conducted parallel electrophysiological recordings of motor circuits in the cortex and basal ganglia in the consciously behaving rodent during the execution of various motor behaviors.

To be able to further explore the relevance of neuronal activation patterns for different behaviours within these motor structures, we developed two methods - one focusing on increasing the amount of information acquired from the neuronal recordings and the other... (More)
Bodies with multiple limbs and joints have endless possibilities to move around in their surrounding space. How the nervous system controls this amount of degrees of freedom in motor execution is a question under vigorous debate. In an ambition to explore related aspects of motor control we conducted parallel electrophysiological recordings of motor circuits in the cortex and basal ganglia in the consciously behaving rodent during the execution of various motor behaviors.

To be able to further explore the relevance of neuronal activation patterns for different behaviours within these motor structures, we developed two methods - one focusing on increasing the amount of information acquired from the neuronal recordings and the other on improved motion tracking. The first method enabled a flexible electrode construction for targeting of multiple regions of the brain simultaneously. In the motion tracking system an anatomically defined model of the rodent paw was developed. With high resolution recordings a detailed reconstruction of a complex movement permitted differentiation of multiple kinematic parameters that could be related to the electrophysiological recordings. In experiments employing a reach and grasp paradigm, we were able to correlate the neuronal code to a previously suggested subdivision of the compound movement into functional sub-components, in effect validating the method.

In further studies we utilized the 6-OHDA rodent model of Parkinson’s disease, where motor control is impaired. Here we found that levodopa induced-dyskinesia was tightly associated with a strong oscillatory phenomenon in the motor cortex, and that stopping the oscillation locally was sufficient for alleviation of motor symptoms. By expanding the neuronal recordings using the developed electrode we showed that different states of the disease could be reliably discerned. When comparing these disease states with a control state, we could thus assess the effect of drugs in their ability to normalize disease-relevant signals. The validity of this procedure was verified by correlation between the behavioral and neuronal measures. These experiments demonstrate that neuronal measures of internal states can be utilized for evaluation of new treatment strategies and have a high potential in aiding drug development for diseases without clear behavioral phenotypes. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Walters, Judith, National Institute of Health, NINDS
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Neurophysiology, Electrophysiology, Pharmacology, Motor Systems, Voluntary movements, Philosophy, In vivo, Corticostriatal, Parkinson's disease, Dyskinesia, Levodopa, Multiple Electrode Arrays
in
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2016:37
pages
162 pages
publisher
Integrative Neurophysiology, Lund University
defense location
Lecture hall, Pufendorf institute, Biskopsgatan 3 i Lund
defense date
2016-03-31 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-7619-263-4
language
English
LU publication?
yes
id
588f1faf-e9b9-4ee7-966a-7f6f84fdfcea (old id 8776791)
date added to LUP
2016-03-15 13:39:48
date last changed
2016-09-19 08:44:46
@phdthesis{588f1faf-e9b9-4ee7-966a-7f6f84fdfcea,
  abstract     = {Bodies with multiple limbs and joints have endless possibilities to move around in their surrounding space. How the nervous system controls this amount of degrees of freedom in motor execution is a question under vigorous debate. In an ambition to explore related aspects of motor control we conducted parallel electrophysiological recordings of motor circuits in the cortex and basal ganglia in the consciously behaving rodent during the execution of various motor behaviors.<br/><br>
To be able to further explore the relevance of neuronal activation patterns for different behaviours within these motor structures, we developed two methods - one focusing on increasing the amount of information acquired from the neuronal recordings and the other on improved motion tracking. The first method enabled a flexible electrode construction for targeting of multiple regions of the brain simultaneously. In the motion tracking system an anatomically defined model of the rodent paw was developed. With high resolution recordings a detailed reconstruction of a complex movement permitted differentiation of multiple kinematic parameters that could be related to the electrophysiological recordings. In experiments employing a reach and grasp paradigm, we were able to correlate the neuronal code to a previously suggested subdivision of the compound movement into functional sub-components, in effect validating the method.<br/><br>
In further studies we utilized the 6-OHDA rodent model of Parkinson’s disease, where motor control is impaired. Here we found that levodopa induced-dyskinesia was tightly associated with a strong oscillatory phenomenon in the motor cortex, and that stopping the oscillation locally was sufficient for alleviation of motor symptoms. By expanding the neuronal recordings using the developed electrode we showed that different states of the disease could be reliably discerned. When comparing these disease states with a control state, we could thus assess the effect of drugs in their ability to normalize disease-relevant signals. The validity of this procedure was verified by correlation between the behavioral and neuronal measures. These experiments demonstrate that neuronal measures of internal states can be utilized for evaluation of new treatment strategies and have a high potential in aiding drug development for diseases without clear behavioral phenotypes.},
  author       = {Tamté, Martin},
  isbn         = {978-91-7619-263-4},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {Neurophysiology,Electrophysiology,Pharmacology,Motor Systems,Voluntary movements,Philosophy,In vivo,Corticostriatal,Parkinson's disease,Dyskinesia,Levodopa,Multiple Electrode Arrays},
  language     = {eng},
  pages        = {162},
  publisher    = {Integrative Neurophysiology, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {The Role of the Cortico-Basal Ganglia-System in Voluntary Movements},
  volume       = {2016:37},
  year         = {2016},
}