Inflammatory Response in Peripheral Arterial Disease

Abstract

Peripheral arterial disease (PAD) is the manifestation of atherosclerotic lesions in arteries supplying blood to the legs. Atherosclerosis is now recognized as an inflammatory disease of the vessel wall and important features in the pathophysiology are activation of WBC, endothelial cells and increased levels of inflammatory mediators. The inflammatory response in PAD is further influenced in case of infected ulcers, or related to interventional procedures to restore the blood flow. Possibly, the ischemia per se may initiate a low grade of inflammatory activity that could be of clinical relevance. Diabetes mellitus is associated with an aggressive form of atherosclerosis with an early manifestation in the leg arteries. The metabolic stress is a key feature in the pathophysiology that probably increases the inflammatory activity in the vessel wall. An adequate local metabolism is important for tissue survival. Prostacyclin produced by the endothelial cells protects the circulation and treatment with synthetic prostacyklines is the only established drug therapy that in a proportion of patients has clinical effects in leg ischemia. The aim of this thesis has been to describe the inflammatory response in PAD and the effects of endovascular and open surgical procedures. Besides, effects on the local metabolism in critical leg ischemia of a prostacyclin analogue treatment were studied by a microdialysis technique.



In patient groups with PAD, activation of white blood cells was significantly increased compared to a control group. The increased inflammatory response was mainly correlated to severe leg ischemia but not to the presence of ulcers, gangrene or diabetes mellitus. Neither was polymorphism in the IL-6 gene correlated to PAD. Following balloon angioplasty the response was limited but a significant downregulation of WBC detected in the systemic circulation was observed after the procedure which could indicate an accumulation of activated cells to the injured endothelium. Revascularisation in severe leg ischemia with rest pain only, did not influence the inflammatory response, suggesting that ischemia per se is not a source of inflammation. In severe leg ischemia, treatment with a prostacyclin analogue did not influence glucose or lactate levels during treatment days, but a significant difference to a preceding control day might indicate an effect on the local metabolism.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Perifer kärlsjukdom (peripheral arterial disease) innebär ett tillstånd med nedsatt blodcirkulation i benen som huvudsakligen beror på åderförkalkning (ateroskleros). De kliniska manifestationerna av perifer kärlsjukdom är fönstertittarsjuka (claudicatio intermittens) och svår cirkulationsnedsättning (kritisk ischemi) beroende på om blodcirkulationen är otillräcklig vid gång eller i vila. Endast vid svår cirkulationsnedsättning är benet hotat med risk för amputation varför det nästan alltid är motiverat att bedöma dessa patienter för cirkulationsbefrämjande ingrepp som t.ex. bypasskirurgi. Fönstertittarsjuka däremot är ett förhållandevis godartat tillstånd där endast ca 2 procent försämras till den grad att amputation blir nödvändig. Förekomst av kärlförändringar i benen talar dock för en generell utbredning av åderförkalkningssjukdomen med ökad risk för hjärtdöd och stroke.



Åderförkalkning är fortfarande till stora delar en okänd sjukdom, där olika teorier har framkastats under åren. Det dominerande synsättet idag är att blodfetter inlagras i kärlväggen, modifieras och där framkallar en kronisk inflammation som påminner om en ärrbildningsreaktion med successiv förträngning av kärlet.



Inflammation är ett samlingsbegrepp för vävnadens reaktion på en skada och inbegriper ett flertal processer, som syftar till att skydda organismen. Huvudsakligen är det vita blodkroppar som är verksamma under inverkan av mediatorer (cytokiner) utsöndrade från skadade celler. Detta leder till att de vita blodkropparna aktiveras och vidhäftningsmolekyler (adhesionsmolekyler) exponeras på blodkroppens cellyta, vilket möjliggör vidhäftning mot kärlväggen och passage ut i den skadade vävnaden.



I situationer med svår cirkulationsrubbning utan förutsättningar att förbättra blodflödet är möjligheterna till bättring starkt begränsade. Syntetiskt framställt prostacyklin är det enda läkemedlet med dokumenterad effekt. Prostacyklin är en kroppsegen substans, som bildas av cellerna på kärlets insida (endotelet) med uppgift att skydda blodflödet och förhindra blodproppsbildning där en av många mekanismer är att hämma inflammatoriska processer.



Syftet med detta avhandlingsarbete har varit att studera inflammatoriska processer vid perifer kärlsjukdom och vid olika behandlingsingrepp samt att studera effekten av prostacyklinbehandling på den lokala ämnesomsättningen vid svår cirkulationsnedsättning med mikrodialysteknik.



I de två första arbetena studerades inflammation vid ballongvidgning i bäcken och benkärl genom att mäta cytokinnivåer i blodet och adhesionsmolekyler på vita blodkroppar och endotelceller. Patienterna med kärlsjukdom visade en generellt förhöjd inflammatorisk nivå jämfört med en kärlfrisk kontrollgrupp. Resultaten efter ballongvidgning visade på ett mycket begränsat inflammatoriskt svar, där det mest uppenbara fyndet var en minskning av adhesionsmolekyler på vita blodkroppar. En rimlig förklaring kan vara att ballongvidgning framkallar ett inflammatoriskt svar, där vita blodkroppar aktiveras och vidhäftar mot kärlets insida på platsen för skada. De återstående blodkropparna i cirkulationen, tillgängliga för analys, representerar då en lägre aktiveringsnivå. Det begränsade inflammatoriska svaret talar dock för att ballongvidgning endast ger en begränsad skada med god biologisk tolerans.



I det tredje delarbetet studerades inflammatoriska svar efter bypasskirurgi vid kritisk ischemi. Hypotesen var att återställande av cirkulationen skulle sänka den inflammatoriska nivån. Resultatet visade dock att denna inte påverkats nämnvärt efter bypasskirurgi mätt vid fyra- veckorskontrollen. Detta talar för att cirkulationsnedsättning i sig inte utgör en källa till inflammation. Orsaken till den förhöjda inflammatoriska aktiviteten hos denna patientgrupp måste därför sökas på annat håll. Möjligtvis kan den bero på den inflammatoriska aktiviteten i åderförkalkningarna.



I det fjärde arbetet studerades inflammatorisk aktivitet vid varierande grad av cirkulationsnedsättning med och utan diabetes. Resultaten visade att kritisk ischemi var relaterad till förhöjda nivåer av i stort sett samtliga inflammatoriska markörer, claudicatio intermittens relaterade till enstaka förhöjningar, medan diabetes inte relaterade till förhöjd inflammatorisk aktivitet. Dessa resultat var inte beroende på förekomsten av bensår.



I denna studie undersöktes även om variationer i en cytokingen (IL-6) var relaterad till kärlsjukdom. Någon skillnad kunde dock inte noteras jämfört med kärlfriska kontroller. Slutsatserna från denna studie är i överensstämmelse med de föregående arbetena och pekar på att förhöjd inflammatorisk aktivitet vid perifer kärlsjukdom huvudsakligen är relaterad till svårighetsgraden av kärlsjukdom d.v.s. utbredningen av ateroskleros och i mindre grad förekomsten av sår. Sannolikt ger vävnadsischemi vid nedsatt cirkulation inget inflammatoriskt svar över huvud taget.



I det femte arbetet studerades metabolismen med mikrodialysteknik vid kritisk ischemi under behandling med ett prostacyklinpreparat.



Mikrodialysteknik är en metod att mäta ämnesomsättningen (metabolismen) lokalt i en vävnad. Principen innebär att en tunn kateter med mikroskopiska porer föres in i vävnaden och långsamt genomspolas med en neutral lösning. Ämnen från omgivningen passerar in i katetern genom diffusion och önskade analyser kan utföras på den uppsamlade vätskan, (mikrodialysatet) exempelvis socker (glukos) och mjölksyra (laktat).



Behandlingen pågick under tre dagar, med upprepade registreringar, utan att någon effekt på glukos- eller laktatnivåerna kunde påvisas. Jämfört med en föregående kontrolldag förelåg dock en tydlig skillnad, vilket skulle kunna tala för att behandlingen hade effekt på metabolismen.

• author: Danielsson, Peter
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Doc Wahlberg, Eric
• organization: Department of Clinical Sciences, Malmö
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: muskelsystem, reumatologi, rheumatology locomotion, Skelett, Skeleton, Polymorphism, Metabolism, Prostacyclin, Microdislysis, Diabetes mellitus, Revascularisation, Angioplasty, Endothelial cells, White blood cells, Inflammation, Peripheral Arterial Disease, muscle system
• pages: 115 pages
• defense location: Lecture hall , ing 42 UMAS, Malmö
• defense date: 2004-10-22 10:15:00
• ISBN: 91-628-6191-3
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Danielsson P, Schatz P, Swartbol P, Truedsson L, Danielsson G, Zdanowski Z, Albrechtsson U, Norgren L. Response of inflammatory markers to balloon angioplasty in peripheral arterial occlusive disease. EJVES 2000; 20:550-5 Article: II. Danielsson P, Danielsson G, Truedsson L, Norgren L. White blood cell and endothelial cell response to endovascular procedures in the leg. Int. Angiology 2004 (in press) Article: III. Danielsson P, Truedsson L, Norgren L. Systemic white blood and endothelial cell response after revascularisation of critical limb ischemia is only influenced in case of ischemic ulcers. ( manuscript ) Article: IV. Danielsson P, Truedsson L, Norgren L. Inflammatory markers and IL-6 polymorphism in patients with peripheral arterial disease with and without diabetes mellitus. (submitted) Article: V. Danielsson P, Metzsch C, Norgren L. Effect of Iloprost infusion on metabolism in critical limb ischemia, utilizing microdialysis – A pilot study. Int. Angiology 2004 (in press) The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Internal Medicine (013242500), Emergency medicine/Medicine/Surgery (013240200)
• id: 8ee25502-5829-4acf-8a62-87485bd6d911 (old id 467399)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:10:03
• date last changed: 2018-11-21 21:03:04