Innate defense mechanisms of the nasal airway

Abstract

Allergic and infectious rhinitis are prevalent conditions that besides a direct morbidity also causes exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The immune mechanisms associated with various forms of rhinitis are not fully understood. The principal aim of this thesis was to examine innate immune mechanisms relevant to allergic and viral rhinitis focusing on the mediators tumour necrosis factor-α (TNFα), Clara cell protein 10 (CC10), and leukotriene B4 (LTB4).



TNFα is a pro-inflammatory cytokine. Intranasal TNFα challenges were performed on healthy subjects and patients with allergic rhinitis. Symptom scores, nasal lavages, nasal peak inspiratory flow, and nasal biopsies demonstrated that 10 µg of topical TNFα caused a non-acute exudative inflammation, further characterized by neutrophil recruitment and activation. TNFα did not affect the responsiveness to allergen in patients with allergic rhinitis.



CC10 is an anti-inflammatory protein mediator produced in the respiratory epithelium. Allergic airway conditions have been associated with low levels of CC10 in the mucosa and plasma. Repeated nasal administrations of CC10 were administered to patients with allergic rhinitis. CC10 did neither affect symptoms of allergic rhinitis nor signs of eosinophil exudative inflammation in this artificial pollen season model.



LTB4 is a lipid mediator involved in the innate immune response. We demonstrated that nasal LTB4 challenge produced neutrophil activation and α-defensin production, without symptoms or exudative inflammation. Furthermore, LTB4-treated neutrophils exerted anti-viral effects in vitro. Finally, repeated nasal intervention with LTB4 did not prevent symptoms produced by human rhinovirus 16 inoculations.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Rinit är en av våra vanligaste sjukdomar och betyder ordagrant inflammation i näsan. Det är också inflammationen i nässlemhinnan som orsakar de välkända symptomen vid rinit: snuva, nästäppa och klåda i näsan. Inflammationen orsakas av att immun¬försvaret reagerar på ämnen i vår omgivning. Det kan t.ex. vara pollen, som hos de av oss som är allergiska ger allergisk rinit, hösnuva. Ett annat exempel är virus som orsakar förkylningar.



Förutom patienternas lidande medför rinit stora kostnader på grund av sjukfrånvaro och sänkt prestationsförmåga. Trots att rinit i sig inte är en allvarlig sjukdom så kan rinit förvärra astma och KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom). De medicinska behandlingar som idag används mot rinit, t.ex. kärlsamman¬dragande ”näsdroppar”, kortisonnässprayer och antihistamin¬tabletter, syftar till att dämpa reaktioner i nässlemhinnan. Men trots detta blir få patienter symptomfria.



Immun¬försvaret delas traditionellt upp i en medfödd och en adaptiv del. Det medfödda försvaret uppfattar yttre hot, så kallade patogener, t.ex. virus, genom att känna igen molekylära mönster på patogenernas yta. Då aktiveras snabbt ett system av immunologiska celler (t.ex. makrofager, neutrofiler och epitelceller) och signalsubstanser (cytokiner, mediatorer och antimikrobiella peptider) som angriper patogenerna. Samtidigt aktiveras det adaptiva immunförsvaret.



Det adaptiva försvaret är evolutionärt ett yngre system och omfattar bildande av aktiverade lymfocyter och specifika antikroppar mot patogener. Det tar längre tid att aktivera, men när det väl har kommit igång så är mycket effektivt. Det är det adaptiva immunförsvaret som orsakar allergisk rinit. Då bildar kroppen, felaktigt, antikroppar mot så kallade allergen, t.ex. från pollen, och när patienten andas in pollen reagerar nässlemhinnan och blir rinnande, svullen och kliande.











Denna avhandling undersöker tre signalsubstanser, tumour necrosis factor-α (TNFα), Clara cell protein 10 (CC10) och leukotrien B4 (LTB4). Dessa substanser deltar i det medfödda immunförsvaret, men deras roll vid inflammation i nässlemhinnan är relativt okänd. Mer kunskap om deras effekter skulle kunna leda fram till nya läkemedel mot hösnuva och förkylning.



Avhandlingen försöker ge svar på följande frågor:

i. Framkallar TNFα en inflammation i nässlemhinnan och vad utmärker i så fall denna? Gör TNFα patienter med hösnuva mer känsliga för allergen?

ii. Är det möjligt att minska symptomen vid hösnuva genom att tillföra det anti-inflammatoriska ämnet CC10?

iii. Vilka effekter har LTB4 när det administreras till nässlemhinnan? Kan LTB4-nässpray ha en virushämmande effekt?



I avhandlingens fyra studier ingick totalt 155 friska försökspersoner och patienter med hösnuva. Dessa blev sprayade i näsan med olika doser av TNFα, CC10 och LTB4. Beroende på vilken substans som undersöktes så mättes därefter nässymptom, nasalt PIF (ett mått på nästäppa), inflammatoriska ämnen i nässköljningar, effekten av pollen¬provokationer samt mängden inflammatoriska celler i näsbiopsier. I den sista studien med LTB4 fanns det även med en del där neutrofiler stimulerades med LTB4 i provrör, samt en del där försökspersoner utsattes för förkylningsvirus samtidigt som de behandlades med LTB4.



Alla studier har varit randomiserade, blindade och placebokontrollerade.



I studierna framkom följande:

i. TNFα-nässpray gav inga akuta symptom eller inflammatoriska effekter. Ett dygn senare fick man dock en inflammatorisk reaktion. I denna situation blev patienter med hösnuva inte mer känsliga för allergen.

ii. En veckas behandling med CC10-nässpray gjorde inte att patienter med hösnuva fick mindre allergen-orsakade symptom eller mindre inflammation i nässlemhinnan.

iii. LTB4-nässpray framkallade en neutrofilansamling i nässlemhinnan. LTB4 påverkade neutrofiler i provröret så att de dödade virus. Behandling med LTB4 påverkade inte förkylningssymptom.



Resultaten har lärt oss mer om det medfödda immunförsvaret i nässlemhinnan. TNFα framkallar inflammation men påverkar inte direkt symptomen vid allergisk rinit. Tillförsel av CC10 är sannolikt inte effektivt mot allergisk rinit. LTB4 tycks inte vara effektivt mot förkylning, men vi föreslår att LTB4 utvärderas vidare som behandling vid tillstånd orsakade av andra luftvägsvirus.

• author: Widegren, Henrik
• supervisor: Lennart Greiff; Magnus Korsgren
• opponent: Dr Howarth, Peter, University of Southampton
• organization: Otorhinolaryngology (Lund)
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Otorhinolaryngology
• keywords: neutrophils, Leukotriene B4, CC10, TNF-alpha, innate immunity, allergic rhinitis, Airway inflammation
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:52
• pages: 58 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC A, Lund
• defense date: 2010-05-12 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86443-67-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 92d129ba-b0fd-4a1d-892e-0bd6b77e8258 (old id 1590426)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:59:11
• date last changed: 2023-04-18 20:24:40