Gestational Islet Autoimmunity, Infections, and Type 1 Diabetes

Abstract

The intention of this thesis was to investigate autoimmune markers for type 1 diabetes, together with signs of enterovirus infections during the pre- and perinatal period of life, and their possible association with the development of diabetes during childhood, adolescence, and young adulthood. We found that: 1. Newborns with ABO immunization, linked in epidemiological studies with heightened diabetes risk, had an increased prevalence of islet autoantibodies at birth. This was also observed in newborns with neonatal hyperbilirubinemia without blood-group incompatibility, suggesting that intrauterine factors may be associated with islet autoimmunity. 2. The epitope pattern of GAD65 immunoglobulin binding differed between birth and diagnosis of type 1 diabetes, supporting the view that a change in the epitope pattern sometimes occurs between birth and diagnosis. Moreover, the epitope pattern of the child at birth differed from that of its mother; hence it cannot be completely excluded that the fetus may be capable of some antibody production of its own. 3. Children with fewer islet autoantibodies when diagnosed with type 1 diabetes were more likely to have had autoantibodies in their cord blood sample, leading us to conclude that cord blood islet autoimmunity in offspring of non-diabetic mothers may modulate the immunological expression of diabetes, and explain why some type 1 diabetic children are islet autoantibody negative at the time of clinical diagnosis. 4. Adolescents and young adults who developed type 1 diabetes between ages 15 and 25 had no increased prevalence of any of the four islet autoantibodies at birth, in contrast to an earlier study of children under age 15, showing that pre- and perinatal risk factors are less likely to be involved in the development of type 1 diabetes in young adulthood. 5. Mothers whose offspring developed type 1 diabetes between ages 15 and 25 had slightly higher titers of enterovirus-specific IgM compared to a control group, but the difference was insignificant. However, boys of enterovirus IgM positive mothers had a risk of developing diabetes approximately five times greater than boys of enterovirus IgM negative mothers. Our study could not rule out the possibility that gestational infections might also influence the risk of diabetes in adolescence and young adulthood.



Our data support the view that islet autoantibodies at birth are markers of an ongoing process in the ?-cells. Gestational factors appear to be of importance for the risk of developing type 1 diabetes in childhood, and may also influence the risk in adolescence and young adulthood. Pre- and perinatal events also seem to modulate the immunological expression of diabetes during childhood.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Förekomsten av typ 1 (insulinberoende) diabetes före 15 års ålder har ökat under de senaste åren (Fig. 1) och barnen är allt yngre vid insjuknandet. Sjukdomen anses vara autoimmun, vilket innebär att kroppens eget immunförsvar angriper de insulinproducerande ?-cellerna i bukspottkörteln. En ärftlig benägenhet, som fr.a. är kopplad till s.k. vävnadsantigen på cellerna, medför en ökad risk, men är inte tillräcklig för att få sjukdomen. Allt talar för att omgivningsfaktorer i vår närmiljö, t.ex. virusinfektioner initierar och modifierar sjukdomsprocessen. Ö-cells-antikroppar riktade mot de insulinproducerande ?-cellerna är ofta mätbara under varierande tid innan sjukdomen debuterar, och anses vara ett tecken på en pågående sjukdomsprocess. Vår grupp har tidigare visat att 17% av barn som insjuknar i typ 1 diabetes före 15 års ålder har förekomst av ö-cells-antikroppar vid födseln. Det kan tala för att händelser under graviditet och förlossning kan vara av betydelse för risken att senare insjukna i diabetes.



I Malmö finns en biobank med serumprover sparade från de flesta förlossningar vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö sedan oktober 1969, ett blodprov från barnets navelsträng och ett från modern. Härifrån har prover hämtats för analyser i de olika studierna. I vissa studier ingår också blodprov från diabetes-insjuknandet. Vi har bl.a. undersökt förekomst av olika ö-cells-antikroppar; ICA, IAA, GAD65Ab och IA-2Ab samt vävnadstyp (HLA-typ) och antikroppar mot virus som tecken på infektion.



De viktigaste frågeställningarna och resultaten är följande:



1. Blodgruppsoförenlighet mellan modern och barnet under graviditet och förlossning har i stora studier visat sig ge en ökad risk att insjukna i typ 1 diabetes senare under barndomen. Vi fann att gulsot hos nyfödda orsakad av blodgruppsoförenlighet, men till viss del även gulsot utan blodgruppsoförenlighet, är associerat med ökad förekomst av ö-cells-antikroppar vid födseln i jämförelse med en kontrollgrupp. Detta kan tala för att faktorer under graviditet och förlossning kan ha samband med en immunreaktion mot de insulinproducerande ?-cellerna. Kanske är detta en förklaring till varför barn med diabetes oftare har haft gulsot orsakad av blodgruppsoförenlighet under nyföddhetsperioden.



2. Antikroppar hos det nyfödda barnet antas huvudsakligen vara överförda från modern, i syfte att skydda barnet mot infektioner under de första levnadsmånaderna, tills det egna immunförsvaret har mognat. Vi undersökte bindningsmönstret hos GAD-antikroppen hos barn som senare insjuknat i diabetes, dels i blodprover från modern och barnet vid födseln (låga bindningsnivåer), dels i ett blodprov från diabetes-insjuknandet. Modern och barnet hade inte samma bindnings¬mönster vid födseln, vilket kan tala för att fostret kan producera en mindre mängd antikroppar själv. Bindningsmönstret av GAD-antikroppen ändrade sig någon gång mellan födseln och insjuknandet. Vid insjuknandet var bindningsmönstret mer ?diabetes-specifikt?, vilket kan tala för att t.ex.miljöfaktorer orsakar denna förändring före sjukdomsdebuten.



3. Vi undersökte om det fanns något samband mellan diabetesmarkörer vid födseln och sjukdomsdebuten. Vi fann att barn, som hade färre ö-cells-antikroppar vid diabetes-insjuknandet, i ökad utsträckning hade haft ö-cells-antikroppar vid födseln. Dessa barn insjuknade också senare i diabetes. Kanske modifierar ö-cells-antikroppar vid födseln immunförsvarets utmognad och förklarar varför en del barn saknar dessa antikroppar vid diabetes-insjuknandet, trots att kliniken är typisk för typ 1 diabetes.



4. Till skillnad från barn, har tonåringar och yngre vuxna som insjuknar i typ 1 diabetes mellan 15 och 25 års ålder ingen ökad förekomst av diabetes autoantikroppar vid födseln. Det kan tala för att händelser under graviditet och förlossning sannolikt är av mindre betydelse för risken att insjukna i diabetes efter 15 års ålder.



5. Vår grupp har tidigare visat att infektioner med ett vanligt förekommande virus, s.k. enterovirus, under graviditeten är kopplat till en ökad risk för barnet att insjukna i diabetes före 15 års ålder. Infektion med rubella (röda hund)-virus under graviditeten är också förenat med ökad risk för diabetes hos barnet, men de flesta av dessa barn insjuknade i diabetes först mellan 10 och 30 års ålder. Vi ville undersöka om enterovirus-infektioner under graviditet även medför en risk för barnet att insjukna i diabetes efter 15 års ålder. I blodprover sparade från förlossningen analyserade vi antikroppar mot enterovirus som tecken på en infektion under senare delen av graviditeten. Vi undersökte dels en grupp mödrar vars barn fick diabetes mellan 15 och 25 års ålder, dels en kontrollgrupp. Vi fann en viss ökad förekomst av antikroppar mot enterovirus hos mödrarna till barn som insjuknade i diabetes mellan 15 och 25 års ålder jämfört med en kontrollgrupp. Det fanns en klart högre diabetes-risk för pojkar vars mödrar hade haft en enterovirus-infektion under graviditeten jämfört med pojkar vars mödrar inte hade haft någon enterovirus-infektion. Man kan därför inte helt utesluta att infektioner under fosterlivet kan vara av betydelse hos vissa individer för risken att insjukna i diabetes även senare i livet.



Sammanfattningsvis talar våra resultat för att ö-cells-antikroppar hos det nyfödda barnet och infektioner under graviditeten kan vara av betydelse för risken att senare insjukna i diabetes.

• author: Elfving, Maria
• supervisor: Sten Ivarsson
• opponent: Associate professor, MD PhD Åman, Jan, Örebro University and University Hospital
• organization: Paediatrics (Lund)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Pediatrics
• keywords: Gestation, Enterovirus infection, Pediatri, Pediatrics, Children, Type 1 diabetes, Islet autoantibodies
• pages: 140 pages
• defense location: University Lecture Hall, entrance 35, University Hospital MAS, Malmö, Sweden
• defense date: 2007-04-13 13:00:00
• ISBN: 978-91-85559-29-9
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Maria Elfving, Bengt A Lindberg, Mona Landin-Olsson, Christine S Hampe, Åke Lernmark and Sten A Ivarsson. 2003. Islet cell autoantibodies in cord blood from children with blood group incompatibility or hyperbilirubinemia Autoimmunity, vol 36 pp 111-115. Taylor & Francis Journals (UK); Maria Elfving, Bengt Lindberg, Kristian Lynch, Sten A Ivarsson, Åke Lernmark and Christine S Hampe. . Epitope analysis of GAD65 binding in both cord blood and at the time of clinical diagnosis of childhood type 1 diabetes. (submitted); Maria Elfving, Bengt Lindberg, Kristian Lynch, Majvi Månsson, Göran Sundkvist, Åke Lernmark and Sten A Ivarsson. . Number of islet autoantibodies present in newly-diagnosed type 1 diabetic children born to non-diabetic mothers is affected by islet autoantibodies present at birth (submitted); Maria Elfving, Bengt A Lindberg, Lennarth Nyström, Göran Sundkvist, Åke Lernmark and Sten A Ivarsson. 2003. Islet autoantibodies in cord blood from patients who developed type 1 diabetes mellitus at 15-30 years of age Autoimmunity, vol 36 pp 227-231. Taylor & Francis Journals (UK); Maria Elfving, Johan Svensson, Sami Oikarinen, Björn Jonsson, Per Olofsson, Göran Sundkvist, Bengt Lindberg, Åke Lernmark, Heikki Hyöty and Sten A Ivarsson. . Maternal enterovirus infection as a risk factor in offspring diagnosed with type 1 diabetes between 15-30 years of age (submitted)
• id: 9c7197af-f5a7-4503-892f-59c6d45cb51a (old id 548303)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:33:11
• date last changed: 2018-11-21 20:42:18