Urinary Biomarkers and Patient Outcome in Chronic Kidney Disease and Atherosclerotic Heart Disease: The value of IgM-uria and IgG-uria

Abstract

Risk stratification of patients with chronic kidney disease and atherosclerotic heart disease is crucial. Microalbuminuria (MA) is associated with an increased risk of kidney and cardiovascular (CV) death, especially in patients with diabetes. However, MA in many instances is not sensitive for disease outcome; for instance, not all diabetic patients with albuminuria progress to kidney failure, and not all patients with diabetic kidney disease (DKD) have albuminuria. Furthermore, albuminuria is not essentially associated with endothelial dysfunction or glomerular lesions in non-diabetic patients. Urinary excretion of larger proteins, such as IgM and IgG would better reflect glomerular dysfunction and vascular endothelial damage. In this thesis we aimed to evaluate the value of IgG-uria and IgM-uria in predicting kidney and CV outcome in patients with diabetes, glomerulonephritis and atherosclerotic heart disease.

In study I, 139 patients with type-1 diabetes, and in study II, 106 patients with type-2 diabetes, were followed at the diabetes outpatient clinic, for an average of 18 and 5 years, respectively. Type-1 & -2 diabetic patients had about a 3-fold increase in CV and renal mortality (HR = 2.7, p = 0.004, and HR = 3.6, p < 0.001, respectively) if they had an increased urine IgM excretion, even when adjusted to the degree of albuminuria. In study III, 178 consecutive patients who presented with acute chest pain to the emergency department of Lund University Hospital were followed for up to 2 years. Patients with acute coronary syndrome had significantly higher baseline IgM-uria than those with non-specific chest pain. Chest pain patients with IgM-uria at time of presentation had a 3-fold higher risk for the occurrence of subsequent major CV event (HR = 3.3, p = 0.001). In study IV, 189 patients with proteinuric primary glomerulonephritis were followed at the nephrology outpatient clinic for an average of 8 years. Patients with an increased urine IgG excretion had an increased risk for end-stage kidney disease (ESKD), even when adjusted for the degree of albuminuria and kidney function (HR = 5.9, p = 0.001).

In conclusion, IgM-uria could be a useful biomarker for kidney and cardiovascular risk assessment of patients with diabetes and atherosclerotic heart disease. IgM- uria could imply an extensive atherosclerotic vascular disease. IgG-uria is helpful in identifying patients with glomerulonephritis at increased risk for disease progression to ESKD.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Diabetes mellitus, kronisk njursjukdom samt aterosklerotisk hjärtsjukdom utgör de vanligaste orsakerna till hjärt-kärlsjukdom och för tidig dödlighet. Dessa sjukdomar har blivit ett stort världsomfattande hälsoproblem med ökande prevalens och incidens. Tidig identifiering av patienter som ligger i riskzonen for komplikationer, framförallt hjärt-kärl komplikationer, torde vara av stort värde for både patienter och samhälle. Därför är behovet av att finna nya markörer för hjärt- kärlsjukdom ytterst angeläget.

Det är sedan tidigare känt att även en lätt förhöjd utsöndring av äggvita i urinen, s.k. mikroalbuminuri, är en oberoende riskfaktor för njursjukdom, ateroskleros och dödlighet i hjärt-kärlsjukdom. Dock, mikroalbuminuri kan förekomma vid såväl olika sjukdomstillstånd (såsom diabetes, högt blodtryck, övervikt, etc.), som en rad olika icke sjukliga tillstånd (såsom vid fysisk ansträngning, trauma, graviditet, etc.). Dessutom, en stor del av patienterna med diabetisk njursjukdom, trots befintlig diabetisk njurskada, har ingen uttalad albuminuri. Senaste experimentella och epidemiologiska studier har visat ett samband mellan utsöndringen av mycket stora proteiner, som IgG och IgM, i urinen med ökad risk för njursjukdom. I denna avhandling har vi studerat betydelsen av utsöndringen av dessa stora proteiner (IgG och IgM) i urinen vid vanligt förekommande sjukdomstillstånd, såsom diabetes, glomerulonefrit och ischemic hjärtsjukdom, och dess samband med hjärt- kärl dödlighet och njursvikt.

I studie I och II har vi undersökt 139 patienter med typ-1, respektive 106 patienter med typ-2 diabetes som har början till njurskada, vid njurmottagningen på universitetssjukhuset i Lund. Medianuppföljningstiden var 18 år respektive 5år. De som hade en hög grad av IgM-uri vid studiestart, oavsett grad av albuminuri, hade en signifikant högre risk (ca 3-4 gånger högre) att avlida av komplikationer som hjärtinfarkt, hjärtstillestånd samt att utveckla njursvikt under uppföljningstiden.

55

I studie III, undersöktes sambandet mellan urin-IgM och förekomsten av större hjärt-kärl händelser, såsom akut hjärtinfarkt, angina pectoris, akut hjärtsvikt och stroke. Vi inkluderade 178 patienter som sökte akutmottagningen vid universitetssjukhuset i Lund för akut bröstsmärta. Vid ankomsten till akutmottagningen, efter patientens samtycke, togs urin- och blodprover samt EKG. Proverna analyserades för urinproteiner (albumin och IgM) samt plasma troponin T (hjärtinfarkt markör) och högsensitiv snabbsänka (hsCRP). Studien visade att patienter som hade akut kranskärlssjukdom vid ankomsten till akutmottagningen hade signifikant högre grad av IgM-uri jämfört med de som hade icke-specifik bröstsmärta. Dessutom, dem med hög IgM-uri vid ankomsten, oavsett grad av albuminuri, hade 3 gånger högre risk inom ca 2 år för att dö i hjärtsjukdom eller utveckla en större hjärt-kärl händelse.

I studie IV, studerades 189 patienter med biopsi-verifierad primär glomerulonefrit (kronisk inflammation i njurnefroner, som kan leda till njursvikt och dialys). Patienterna utgjorde en del av en större kohort som genomgått ett utredningsprogram för glomerulär sjukdom på njurmottagningen vid universitetssjukhuset i Lund. Medianuppföljningstiden var 8år. Patienter med hög grad av IgG-uri vid studiestart hade en signifikant högre risk att utveckla njursvikt, oberoende av grad av albuminuri. Resultatet visade att urin-IgG på > 5 mg/mmol var det bästa cut-off värdet för att identifiera glomerulonefrit-patienter med risk för njursvikt.

Njurens minsta funktionella enhet nefronet, består av ett kärlnystan (glomerulus) som producerar urin genom filtration av blodplasma genom kapillärväggen (den glomerulära filtrationsbarriären). Den glomerulära filtrationsbarriären består av 3 lager: endotelcellerna (finns närmast blodet), det glomerulära basalmembranet samt podocytcellerna med sina fotutskott (omsluter kapillärerna). Alla tre lager samspelar för att filtret ska vara tätt. För stora proteiner, som albumin (radie 36 Å), är det endast mycket små mängder som passerar ut (1 av 10 000 albuminmolekyler). Ännu större proteiner, som IgM (radius 120 Å), kan passera filtret endast via mycket stora hål (läckor), som föreligger vid en svår skada i filtret. Därför kan en skada i ett eller flera av dessa lager (som till exempel vid kärlförkalkningar eller inflammation) leda till att stora proteiner kan komma att filtreras ut i urinen.

Förekomst av IgG/IgM i urinen i stora mängder speglar således en betydligt större skada i glomerulära filtret. Då våra studieresultat har visat att IgM i urinen hos diabetiker och kranskärlsjuka är starkt förknippat med ökad risk för njur- och hjärt-kärlsjukdomar, torde urin-IgM vara en markör för en underliggande ateroskleros och kronisk kärlinflammation. Ateroskleros och inflammation i sin tur orsakar minskat blodflöde, så kallad ischemi, som medför ökat antal mycket stora hål (läckor) i det glomerulära filtret och därmed IgM-uri. Svåra glomerulonefriter

56

orsakar också stora skador i det glomerulära filtret vilket leder till ökat antal mycket stora porer. Vi tror att graden av IgG-uri (och med all sannolikhet IgM-uri) kan reflektera svår glomerulärskada, och därmed njursvikt. Dessa fynd ger oss en möjlighet att hitta patienter som riskerar att utveckla komplikationer tidigare än vad som är möjligt idag.

Konklusion: Högriskpatienter som vi kan identifiera med hjälp av IgG och IgM i urinen, bör genomgå intensivare uppföljning och behandling, för att på så sätt minska risken för framtida skador på hjärta, blodkärl och njurar. I praktiken innebär detta en ny approach för omhändertagandet av denna patientgrupp.

• author: Tofik, Rafid
• supervisor: Omran Bakoush; Ulf Ekelund; Bengt Rippe; Ole Torffvit
• opponent: Dr. Lindholm, Bengt, Professor
• organization: Nephrology
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Urology and Nephrology
• keywords: Proteinuria, Albuminuria, urine IgM, urine IgG, glomerulonephritis, chronic kidney disease, atherosclerosis, cardiovascular disease, diabetic kidney disease.
• categories: Higher Education
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:105
• pages: 113 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2014-09-27 10:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-034-0
• language: English
• LU publication?: yes
• id: a01f1528-b1d8-4b4f-b8db-ab4ca45ab08a (old id 4623032)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:18:08
• date last changed: 2023-04-18 20:17:51