Pathophysiological Mechanisms and Diagnostic Markers in Alzheimer’s Disease

Abstract

Alzheimer’s disease (AD), the most common cause of dementia, is a growing concern. As the life expectancy increases across the globe, the number of affected people is estimated to reach 100 million by 2050. Efforts to develop effective treatments for humans have mostly been based on the assumption that a faulty homeostasis of beta amyloid (Aβ) is the triggering or the driving factor behind this condition. So far these efforts have failed, making a better understanding of other pathophysiological mechanisms behind this disease necessary in order to find new therapeutic approaches. The aim for this thesis was to explore such mechanisms. Besides changes typical of AD, these patients often show signs of vascular disease. In order to explore how white matter changes (WMLs) affects the course of disease, we analyzed CSF levels of phosphorylated tau (P-tau) and assessed WMLs on brain scans in healthy controls and patients with mild cognitive impairment. We found that a pathological level of P-tau and WMLs in the parietal lobes independently increased the risk of developing AD dementia, but that the risk was considerably higher for patients that had both. Next, we analyzed the CSF/plasma ratio of albumin, as a proxy for blood-brain barrier integrity, and found it to be increased in AD and other common dementias. This ratio was not associated with the APOE genotype, as had previously been suggested, or markers of Aβ load. Instead, we found it to be associated with diabetes mellitus and markers of microvascular damage in the brain. We then moved on from vascular factors to other mechanisms suggested in AD.The insulin-like growth factor (IGF) related system is implicated in regulating life-span and in growth-promotion and neuroprotection in the human nervous system. There are reports of changes to the IGF-related system in cognitive disorders. When we analyzed components of this system in healthy controls and patients with AD we found differences in CSF and blood plasma levels of IGF-II and some of its associated binding proteins, possibly reflecting an activated general response to neuronal damage. Lastly, we analyzed CSF biomarkers of synaptic degeneration (neurogranin) and microglial activation (YKL-40) in healthy controls, patients with mild cognitive impairment and patients with common dementias. We found the former to be selectively increased in AD dementia, whereas the latter was increased in both AD and frontotemporal dementia. However, these biomarkers did not improve the diagnostic accuracy of either prodromal AD or AD dementia when compared to established CSF biomarkers of AD. Nevertheless, we think they are useful, since they reflect other processes in AD than Aβ deposition and axonal damage. We hope that the results from this thesis has provided new insights into the pathophysiological mechanisms in AD and that they might suggest novel routes for exploring this complex condition.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till uppkomsten av demens. Detta tillstånd innebär att delar av hjärnan skrumpnar på ett karakteristiskt vis, när nervceller går under. Den drabbade brukar först märka svårigheter med korttidsminnet, för att senare drabbas av språksvårigheter, räknesvårigheter, svårigheter med rumslig uppfattning och svårigheter att veta hur man ska utföra vardagliga aktiviteter. Efter många års sjukdom brukar hela storhjärnans funktion vara nedsatt. Ålder och i viss mån ärftlighet är de viktigaste riskfaktorerna. I takt med att medellivslängden ökar i världen kommer allt fler att drabbas av detta tillstånd, vilket gör att behovet av effektiva behandlingar är överhängande. Under de senaste två årtiondena har de flesta ansträngningarna att ta fram sådana behandlingar sprungit ur observationen att Alzheimersjuka har ansamlingar av sjuklig betaamyloid (plack) i storhjärnans bark. Trots lovande resultat från djurmodeller har man hittills inte lyckats att ta fram läkemedel för människor som påverkar bildandet av denna sjukliga betaamyloid, eller som minskar mängden som ansamlats.

Den Alzheimersjuka hjärnan uppvisar även andra förändringar, som förlust av kontaktpunkter (synapser) mellan nervceller, inflammatoriska förändringar, ärrbildning, förändringar i hjärnans vita substans och ansamlingar av andra ämnen, som nystan av äggviteämnet tau. Eftersom betaamyloidspåret hittills inte varit fruktbart finns ett behov av att undersöka andra möjliga mekanismer bakom Alzheimers sjukdom, i hopp om att hitta lovande ingångsvinklar för behandling. Målet för denna avhandling var just att närmare undersöka några av dessa mekanismer.

Sedan tidigare vet man att Alzheimersjuka inte bara har karakteristiska förändringar som plack och nystan i sina hjärnor. Med röntgenundersökningar som datortomografi eller magnetresonanstomografi ser man ofta tecken till kärlförändringar, som rester efter gamla infarkter, eller vitsubstansförändringar. Just vitsubstansförändringar är något man ofta ser även hos friska äldre.

Vi ville studera hur vitsubstansförändringar påverkar sjukdomsförloppet hos patienter med lindriga minnesbesvär, som vi vet löper risk att utveckla Alzheimers sjukdom. Vi undersökte därför ryggvätska med avseende på en indikator för Alzheimerförändringar (sjukligt förhöjd nivå av äggviteämnet P-tau) och bedömde röntgenbilder med avseende på förekomst av vitsubstansförändringar hos friska kontroller och patienter med lindriga minnesbesvär. Vi kunde då se att för hög nivå av P-tau och vitsubstansförändringar i tinningloberna var för sig ökade risken för dessa patienter att utveckla Alzheimers sjukdom, men att risken var betydligt större om man hade båda förändringarna.

Vi gick sedan vidare och undersökte ett annat fenomen som vanligen observeras vid kärldemenser. En fullt frisk människa har en barriär mellan blodomloppet och hjärnvävnaden (blod-hjärnbarriären), som skyddar den känsliga hjärnans miljö. Vid kärldemenser observerar man vanligen att denna barriär luckras upp, vilket kan få negativa konsekvenser. Vi ville nu undersöka blod-hjärnbarriärens funktion vid Alzheimers sjukdom, samt vid andra vanliga demensformer. Vi ville också se om vi kunde identifiera riskfaktorer för en sådan påverkad funktion. Vi såg i vårt material indirekta tecken till uppluckring av blod-hjärnbarriären både vid kärldemens och Alzheimers sjukdom, men även vid andra vanliga demensformer. Denna uppluckring kunde inte kopplas till förekomsten av en eller flera APOE ε4 gener, som tidigare föreslagits, eller till mängden ansamlat betaamyloid i hjärnan. Istället kunde vi se ett samband med förekomst av diabetes mellitus och med indirekta tecken till skador i hjärnans småkärl.

För de två sista delarbetena lämnade vi de kärlrelaterade faktorerna, för att undersöka andra föreslagna mekanismer vid Alzheimers sjukdom.

Systemet med insulin-liknande tillväxtfaktor (IGF) har beskrivits vara påverkat vid olika demenstillstånd. Detta system anses vara viktigt bland annat för att reglera livslängd och för att stimulera tillväxt och ge skydd i det mänskliga nervsystemet. I vårt material såg vi förändringar i detta system hos patienter med Alzheimers sjukdom, framförallt i form sänkta nivåer av hormonet IGF-II i blod och ökade nivåer i ryggvätska, vilket kan spegla en ökad aktivitet i hjärnans försvar mot nervcellsundergång.

Slutligen undersökte vi en markör i ryggvätska för synapssönderfall (neurogranin) och en markör i ryggvätska för neuroinflammation (YKL-40) i förhoppningen att dessa skulle kunna öka möjligheterna för en tidig diagnos av Alzheimers sjukdom. Dessvärre var dessa båda markörer inte bättre på att förutse kommande sjukdom, eller på att skilja Alzheimers sjukdom från andra demenstillstånd, när vi jämförde med markörer som redan idag används inom sjukvården. Vi anser ändå att dessa markörer har sin plats, då de speglar andra processer än just ansamling av betaamyloid i hjärnan.

Sammanfattningsvis har delarbetena i denna avhandling belyst hur vitsubstansförändringar och typiska Alzheimerförändringar samverkar i sjukdomsprocessen, hur blod-hjärnbarriärens funktion påverkas vid vanliga demenstillstånd, hur IGF-systemet förändras vid Alzheimers sjukdom, samt värdet av markörer för synapssönderfall och neuroinflammation vid diagnostiken av Alzheimers sjukdom. Vi hoppas att våra fynd bidrar till en ökad förståelse för mekanismerna bakom denna folksjukdom, vilket i förlängningen förhoppningsvis leder till effektiva behandlingar.

• author: Hertze, Joakim
• supervisor: Oskar Hansson; Lennart Minthon; Shorena Janelidze
• opponent: Professor Nenad, Bogdanovic, University of Oslo, Norway
• organization: Clinical Memory Research (research group)
• publishing date: 2016
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, white matter lesions, brain reserve, blood-brain barrier, angiogenesis, neuroinflammation, neurogranin, YKL-40, VEGF, IGF, ICAM-1, VCAM-1
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2016:31
• pages: 73 pages
• defense location: Belfragesalen, BMC D15, Klinikgatan 32, Lund
• defense date: 2016-04-08 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-257-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: a3400b44-e87a-4ca8-ab75-ee33c31d3f41 (old id 8852445)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:53:36
• date last changed: 2019-05-21 21:16:50