Advanced

Modern Staging in Primary Breast Cancer-aspects of micrometastatic disease in bone marrow and molecular profiles in lymph node metastases

Falck, Anna-Karin LU (2013) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2013:76.
Abstract
Breast cancer is a heterogeneous disease with variations in the biological profile and subsequent clinical prognosis. Molecular mechanisms for tumour progression are currently being explored in scientific settings, suggesting parallel evolution of tumour cells at primary and metastatic locations. The molecular profiles could be altered affecting individual patient’s treatment and prognosis. In the work presented in this thesis the main focus was on evaluating tumour tissue and disseminated cells from different metastatic locations, to analyse the distribution of biomarkers and relate them to the prognosis for individual patients.

A relationship has been recognised between the presence of disseminated tumour cells (DTCs) in bone... (More)
Breast cancer is a heterogeneous disease with variations in the biological profile and subsequent clinical prognosis. Molecular mechanisms for tumour progression are currently being explored in scientific settings, suggesting parallel evolution of tumour cells at primary and metastatic locations. The molecular profiles could be altered affecting individual patient’s treatment and prognosis. In the work presented in this thesis the main focus was on evaluating tumour tissue and disseminated cells from different metastatic locations, to analyse the distribution of biomarkers and relate them to the prognosis for individual patients.

A relationship has been recognised between the presence of disseminated tumour cells (DTCs) in bone marrow and poor prognosis in several studies, but the method of DTC detection has yet to be validated. It is at present not known whether DTCs will grow into overt metastases or which biologic events are involved in the metastatic process. In paper I, Bone marrow biopsies were performed at the time of primary surgery and the presence of DTCs analysed. After 5 years of follow-up, all reports of events were abstracted from the patient’s records and a database was constructed for all the patients included in the study. The presence of DTCs in the bone marrow was found not to have any prognostic influence and it was concluded that it is too early for clinical implementation due to discrepancies in methods between studies, and the invasive nature of bone marrow biopsies.

Oestrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), Ki67 and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) were compared in primary breast cancer tumours and the synchronous lymph node metastases (Papers II and IV) and primary tumours and relapses (Paper IV). High concordance was found between primary tumours and lymph node metastases regarding separate biomarker expression in both papers, but a significant skewness was observed when biomarkers in primary tumours were compared to those in relapses. Classification into molecular subtype according to the St Gallen guidelines (Papers III and IV) identified a shift in molecular subtype in individual patients that affected prognosis, suggesting that the molecular subtype of the lymph node metastasis has a prognostic influence. Prognostic information for the individual patient can thus be obtained by analysing biomarker expression in synchronous metastatic lymph nodes. The findings presented in Paper IV support the recommendation that biomarker analysis is performed in loco-regional and distant relapses. (Less)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerdiagnosen hos svenska kvinnor, ca 8000 tumörer diagnosticeras årligen. Vid rekommendation om behandling till patienter med nyupptäckt bröstcancer utgår man från ett antal prognostiska (risk för återfall och död utan behandling) och prediktiva (risk för återfall och död med specifik behandling) faktorer. Ålder, tumörstorlek, cancercellens grad av avvikelse från den normala bröstcellen, och spridning till lokala lymfkörtlar utgör tillsammans med mikroskopisk analys av tumörens enskilda uttryck av biomarkörer (östrogen- och progesteronreceptorer, proliferationsmarkör Ki67 och tillväxtproteinet HER2) sådana faktorer. Sjukdomen är förknippad med god prognos, den... (More)
Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerdiagnosen hos svenska kvinnor, ca 8000 tumörer diagnosticeras årligen. Vid rekommendation om behandling till patienter med nyupptäckt bröstcancer utgår man från ett antal prognostiska (risk för återfall och död utan behandling) och prediktiva (risk för återfall och död med specifik behandling) faktorer. Ålder, tumörstorlek, cancercellens grad av avvikelse från den normala bröstcellen, och spridning till lokala lymfkörtlar utgör tillsammans med mikroskopisk analys av tumörens enskilda uttryck av biomarkörer (östrogen- och progesteronreceptorer, proliferationsmarkör Ki67 och tillväxtproteinet HER2) sådana faktorer. Sjukdomen är förknippad med god prognos, den totala femårsöverlevnaden är ca 90 %, men med kunskap om cancercellens utveckling och vilka molekylära processer som föregår återfall i sjukdomen, kan identifiering av patienter vilka har nytta av behandling ytterliggare förbättras. Idag får många patienter kanske överbehandling, de skulle inte komma att drabbas av återfall i sjukdomen, medan andra får återfall trots behandling. Vi undersökte om förekomsten av enstaka tumörceller i benmärg hos patienter med nydiagnosticerad bröstcancer kunde skilja ut patienter med sämre prognos än de som inte hade tumörceller i benmärgen. Den tidiga spridningen av tumörceller går inte att se genom någon idag känd diagnostisk metod, t ex på röntgenbilder. Det har föreslagits att dessa spridda tumörceller vilar i benmärg, som skulle fungera som en reservoar. Genom analys av benmärgsbiopsi för identifiering av förmodade tumörceller, har man i studier funnit att förekomst av dessa celler identifierar patienter mer benägna att få återfall. Vår undersökning av ca 500 patienter påvisade ingen prognostisk information av förekomsten av tumörceller i benmärg hos patienter som genomgick benmärgsbiopsi i samband med operation av bröstcancer. Metoden för provtagning kan vara smärtsam för patienterna, förenad med vissa risker och analysmetoden för identifiering av tumörceller har inte helt säkert fastställts. Utifrån detta kan man sammanfatta att det är för tidigt att använda benmärgsbiopsi för prognostisk information i kliniskt arbete. Pågående studier där man letar efter cirkulerande tumörceller i blod och relaterar till prognos och behandlingseffekt kan sannolikt bidra till mer kunskap om dessa enstaka spridda tumörcellers betydelse, till mindre obehag för patienterna då det är ett blodprov som analyseras.

Analys av genuttryck i bröstcancerceller har visat att klassificering av tumörer utifrån en kombination av biomarköruttryck kan bidra med prognostisk information utöver den man idag erhåller från analys av dessa biomarkörer vid separat analys. Nyligen rekommenderade en högt ansedd expertgrupp vilka biomarkörer i kombination som hade bäst vetenskapligt stöd, denna följer vi i de i avhandlingen ingående studierna - St Gallens molekylära subtyp klassificering.

En av de enskilt starkaste prognostiska faktorerna är förekomst av spridning av tumörceller till armhålans lymfkörtlar, finns det tumörväxt (lymfkörtelmetastaser) i dessa vid den primära kirurgin opereras lymfkörtlarna i armhålan bort samtidigt med brösttumören. Sjukdomen ses då fortfarande som botad men med högre risk för återfall och död i bröstcancersjukdomen. Vi analyserade uttryck av biomarkörer i tumörceller från primärtumörer och tumörceller från samtidiga lymfkörtelmetastaser hos samma patient med primär bröstcancer, i syfte att identifiera eventuella skillnader och relatera detta till prognos. Vi fann hög samstämmighet vid analys av enskilda biomarkörer mellan primärtumör och lymfkörtelmetastas men vid analys av en kombination av biomarkörer enligt St Gallens molekylära subtyp klassificering, visade sig enskilda patienter bli klassificerade till olika molekylära subtyper i primärtumör och lymfkörtelmetastas. Resultaten av bytet av molekylär subtyp tyder på att uttrycket i lymfkörteln, och inte i primärtumören, kan bära på prognostisk information. Rekommendation om behandling baserat på lymfkörtelns molekylära subtyp klassificering skulle innebära tillägg av kemoterapi utöver endokrin behandling. Vi identifierade också en grupp av patienter som det gick mycket bra för, som kanske inte skulle ha nytta av tilläggsbehandling, trots förekomst av riskfaktorer, vars tumörer diagnosticerats inom ramen för hälsokontroller med mammografi (screening), där den molekylära subtypen i lymfkörtelmetastasen gav prognostisk information. Det är få patienter och resultaten behöver bekräftas i större studier för att avgöra om man i framtiden bör analysera biomarköruttryck i lymfkörteln för prognostisk information.

Återfall, fjärrmetastaser, kan uppkomma till följd av spridning av cancerceller från den primära tumören genom bildandet av nya tumörer i andra organ i kroppen. Dessa kan vid bröstcancer uppkomma flera år efter det primära insjuknandet trots att inga tecken på spridd sjukdom fanns från början. Återfall verkar vara en ”gömd” process i kroppen om vilken vi vet väldigt lite. Traditionellt har man utgått från antagandet att metastasers uppkomst är en stegvis process där primärtumören sprider cancerceller till andra delar av kroppen där de bildar metastaser, att identifiera primärtumören tidigt innan dessa celler sprids har således blivit viktigt. Behandling har rekommenderats utifrån primärtumörens uttryck av prognostiska och prediktiva biomarkörer då man utgått från att dessa varit desamma som i metastaserna vid spridd sjukdom. På senare tid har denna teori ifrågasatts och man beskriver nu en parallell process där tumörceller tidigt, innan tumören är upptäckt, sprids via blodbanan och lymfsystemet ut i kroppen. De flesta av dessa spridda celler överlever inte men i en del fall utvecklas tumörcellen i andra organ och bildar då en metastas. Detta skulle betyda att de spridda omogna tumörcellerna genomgår en omvandling i andra organ och kanske uttrycker andra prognostiska och prediktiva biomarkörer vilket i sin tur skulle medföra att annan behandling skulle kunna vara aktuell vid lymfkörtelpositivsjukdom, eller vid senare uppkomna återfall av sjukdomen.

Skillnader i biomarköruttryck mellan brösttumören och, hos samma patient, senare uppkommet återfall i sjukdomen har påvisats i tidigare studier. Vi kunde också identifiera förändrad biologi då vi jämförde uttryck av enskilda biomarkörer mellan brösttumör och återfall i form av fjärrmetastas till lunga, lever, skelett och lokalt i bröstområdet. Patienter med återfall i bröstcancersjukdomen kan ha mer nytta av behandling som är rekommenderad utifrån analys av vävnadsprov från återfallet, än uttrycket av biomarkörer i brösttumören, för sjukdomskontroll. Rekommendation om vävnadsprovtagning från återfall är inkluderat i de Nationella riktlinjerna för behandling av bröstcancer sedan 2012. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Frisell, Jan, Karolinska Institutet
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
breast cancer, biomarker expression, lymph node metastases, relapse, molecular subtype classification, disseminated tumour cells, bone marrow, prognosis, mode of detection
in
Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2013:76
pages
85 pages
publisher
Surgery, Faculty of Medicine, Lund University
defense location
Lecture hall C3, Centralblocket, Skånes Universitetssjukhus i Lund
defense date
2013-09-06 09:00:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-87449-48-2
language
English
LU publication?
yes
id
a8f65248-f10a-4748-b3ac-4a68a4f95e7f (old id 3971409)
date added to LUP
2016-04-01 13:17:27
date last changed
2019-05-22 04:34:14
@phdthesis{a8f65248-f10a-4748-b3ac-4a68a4f95e7f,
  abstract     = {Breast cancer is a heterogeneous disease with variations in the biological profile and subsequent clinical prognosis. Molecular mechanisms for tumour progression are currently being explored in scientific settings, suggesting parallel evolution of tumour cells at primary and metastatic locations. The molecular profiles could be altered affecting individual patient’s treatment and prognosis. In the work presented in this thesis the main focus was on evaluating tumour tissue and disseminated cells from different metastatic locations, to analyse the distribution of biomarkers and relate them to the prognosis for individual patients.<br/><br>
A relationship has been recognised between the presence of disseminated tumour cells (DTCs) in bone marrow and poor prognosis in several studies, but the method of DTC detection has yet to be validated. It is at present not known whether DTCs will grow into overt metastases or which biologic events are involved in the metastatic process. In paper I, Bone marrow biopsies were performed at the time of primary surgery and the presence of DTCs analysed. After 5 years of follow-up, all reports of events were abstracted from the patient’s records and a database was constructed for all the patients included in the study. The presence of DTCs in the bone marrow was found not to have any prognostic influence and it was concluded that it is too early for clinical implementation due to discrepancies in methods between studies, and the invasive nature of bone marrow biopsies.<br/><br>
Oestrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), Ki67 and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) were compared in primary breast cancer tumours and the synchronous lymph node metastases (Papers II and IV) and primary tumours and relapses (Paper IV). High concordance was found between primary tumours and lymph node metastases regarding separate biomarker expression in both papers, but a significant skewness was observed when biomarkers in primary tumours were compared to those in relapses. Classification into molecular subtype according to the St Gallen guidelines (Papers III and IV) identified a shift in molecular subtype in individual patients that affected prognosis, suggesting that the molecular subtype of the lymph node metastasis has a prognostic influence. Prognostic information for the individual patient can thus be obtained by analysing biomarker expression in synchronous metastatic lymph nodes. The findings presented in Paper IV support the recommendation that biomarker analysis is performed in loco-regional and distant relapses.},
  author       = {Falck, Anna-Karin},
  isbn         = {978-91-87449-48-2},
  issn         = {1652-8220},
  language     = {eng},
  publisher    = {Surgery, Faculty of Medicine, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Modern Staging in Primary Breast Cancer-aspects of micrometastatic disease in bone marrow and molecular profiles in lymph node metastases},
  url          = {https://lup.lub.lu.se/search/ws/files/3279263/3971411.pdf},
  volume       = {2013:76},
  year         = {2013},
}