Cell activation and nerve regeneration following peripheral nerve injury

Abstract

The effect of short time vibration exposure and tourniquet compression on nerve regeneration in rats was studied with special reference to cell activation. One of the hindlimbs was conditioned by either vibration exposure (5 hours / day - 5 consecutive days) or compression (150-300 mmHg for 30-120 minutes), which was followed by a recovery period of 0-7 days. Test crush lesions or a transplantation of a conditioned nerve segment into a freshly made gap in the contralateral nerve (and vice versa after vibration), were performed. Axonal regeneration distances were measured after an additional 3-8 days. Furthermore the reaction of neuronal cellbodies, in the dorsal root ganglia, and non-neuronal cells was studied following compression.



Vibration exposure, and tourniquet compression in particular, increased axonal regeneration lengths after both test crush lesions and transplantation (up to 36%). This so called conditioning effect, which may be regarded as a sign of injury, was in one experiment prevented by treatment with D600, a calcium channel blocker. The non-neuronal cells, which were mainly Schwann cells, increased their proliferation following compression along with an upregulation of the low affinity nerve growth factor receptor (p75). The neuronal cellbodies responded to compression by increased expression of the C-terminal flanking peptide of Neuropeptide Y (CPON).



Thus, tourniquet compression and vibration exposure, which are non-invasive methods, can increase the regenerative capacity of neurons. This requires activation of both Schwann cells and neuronal cellbodies. Conversely, the observed effect of such treatments may be regarded as a potentially harmful alarm reaction in the peripheral nervous system. Whether D600 prevents nerve injury caused by vibration exposure or compression remains to be investigated.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bakgrund



Varje nervskada, oavsett orsak, utgör ett stort problem för den drabbade individen och slutresultatet är i regel dåligt. Personerna som drabbas av nervskador är ofta i arbetsför ålder. Rehabilitering efter en nervskada medför vanligtvis lång sjukskrivning och ibland måste patienten skolas om till ett nytt yrke. Detta innebär stora kostnader för både individen och för samhället. Man kan därför vinna mycket på att förbättra slutresultatet hos dessa patienter.



Nervskada - nervreparation



Nervcellskropparna är belägna i ansamlingar (ganglier) i anslutning till ryggmärgen. Nervtrådarna (axonerna) löper som långa utskott från cellkropparna till olika muskler och hudområden. Efter en skada på en nervstam förloras den del av nervtråden som finns bortom skadan (mot periferin) medan dess bindvävshölje (nervskidan) finns kvar. Efter en avskärning av nervstammen med t ex en kniv kan nervskidan sys ihop, varefter de avskurna nervtrådarna i nervstammen försöker växa ut igen till muskler och hud. Nervtrådarna växer emellertid långsamt och de har svårt att hitta rätt.



I allvarligare fall av nervskador där nervstammen slitits av och det uppstått ett ”gap” mellan den skadade nervstammens båda ändar kan det bli nödvändigt att utföra en nervtransplantation. Genom att skarva in delar från en annan mindre betydelsefull känselnerv, som ”offras”, kan man överbrygga gapet i nervstammen. Trots välutvecklad mikrokirurgisk teknik är utväxten av nervtrådar efter en nervtransplantation sämre än efter en skärskada där nervändarna sytts direkt mot varandra. Det skulle därför vara en fördel om man kunde utveckla icke-invasiva metoder att ”förbehandla” nervtransplantat så att utväxten av nervtrådar genom dessa stimulerades.



Stimulering av utväxt



Avhandlingen är inriktad på experimentella studier kring två icke-invasiva behandlingar som kan påverka perifera nervsystemet. Särskilt undersöks om dessa behandlingar kan påverka kapaciteten hos nervceller och deras nervtrådar att återutväxa efter en nervskada. Det är känt att nervtrådars utväxt kan stimuleras om nervstammen tidigare utsatts för en skada eller annan manipulering. Detta fenomen kallas för konditioneringseffekt. Effekten kan dels bero på att nervstammens stödjeceller stimuleras, dels att nervcellerna ställer om sin ämnesomsättning och är ”beredda” på reparation när nervstammen skadas på nytt.



Vid den ena typen av behandling anlades ett tryck med en blodtrycksmanschett (tourniquet) runt ena bakbenet på en råtta. Blodtrycksmanschetter används rutinmässigt vid operationer i ”blodtomt fält” för att undvika störande blödning under operationen. Trycket från manschetten stoppar inte bara blodflödet i blodkärlen utan påverkar även muskelvävnad och nervstammar i extremiteten. Vid den andra typen av behandling exponerades nerverna i råttans bakben för vibration (som vid användning av handhållna vibrerande verktyg).



Genom behandling med ett högt tryck (200-300 mmHg), eller vibrationsexposition av bakbenet, kunde utväxten av nervtrådar påskyndas i råttans ischiasnerv efter en tillfogad nervskada (lokal klämskada). Effekten var särskilt tydlig när en del av en nerv som på detta sätt behandlats med tryck användes som ett nervtransplantat för att överbrygga en skada, ett gap, i en för övrigt obehandlad nerv. Vad händer i nervstammarna efter stimulering? Tryck med en blodtrycksmanschett, även vid lägre trycknivåer än de som stimulerade nervtrådarnas utväxt (150-300 mmHg), aktiverade nervtrådarnas stödjeceller (Schwannceller) så att dessa delade sig (cellproliferation). Stödjecellerna började också uttrycka så kallade p75 receptorer för nervtillväxtfaktorer som ett tecken på aktivering efter kompression.



Vad händer i nervcellskropparna?



Nervcellskropparna aktiverades av tryckbehandling genom att dessa började producera en neuropeptid, CPON, vilket är en substans som produceras av nervcellkroppar efter t ex nervavskärning. Produktionen av CPON var dock övergående och inte lika riklig som efter en avskärningsskada men tydde ändå på en aktivering.



Stimulering eller skada?



De använda metoderna att stimulera en nerv kan, sett ur en annan synvinkel, också betraktas som potentiellt skadliga. Att stimulering leder till att nervtrådarna börjar växa tidigare efter en skada eller nervtransplantation kan tolkas som ett tecken på tidig nervskada. Exponeringstid, tryck- och vibrationsnivåer är sannolikt avgörande för graden av skada. Den potentiellt skadliga konditioneringseffekten av vibration kunde blockeras om en nervstam i en vibrerad extremitet samtidigt behandlades med ett läkemedel, en kalciumkanalblockerare (D600).



Sammanfattning



Exponering för vibration eller lokalt tryck med en blodtrycksmanschett runt en extremitet ökade nervtrådarnas kapacitet att återutväxa (regenerationsförmåga) efter en nervskada. Behandlingarna ledde till att nervcellskropparna och nervens stödjeceller aktiverades. Troligtvis är en sådan aktivering nödvändig för att uppnå en ökad regenerationsförmåga. I vissa situationer skulle man kunna utnyttja denna effekt för att förbättra operationsresultatet efter en nervskada.



Om man å andra sidan betraktar aktiveringen som en skada, framstår det som viktigt att begränsa exponeringen av tryck och vibration. I synnerhet i samband med operationer i blodtomt fält bör man noggrant kontrollera och minimera både trycknivå och behandlingstid för att inte skada nerver och muskler under blodtrycksmanschetten. Om behandling med D600 kan förebygga nervskador som orsakas av t ex vibrationsexposition, eller kompression kvarstår att utreda.

• author: Widerberg, Annika
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: MD Nachemson, Ann, Department of Hand Surgery, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg University, Göteborg, Sweden
• organization: Hand Surgery, Malmö (research group)
• publishing date: 2002
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• keywords: Neurology, nerve regeneration, Nerve injury, conditioning lesion, nerve graft, tourniquet compression, vibration, DRG, Schwann cell, p75, CPON, neurofysiologi, neuropsykologi, Neurologi, neurophysiology, neuropsychology
• pages: 104 pages
• defense location: MFC Lecture Hall, Malmö University Hospital, Malmö, Sweden
• defense date: 2002-03-22 10:15:00
• ISBN: 91-628-5134-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: ad3807a9-6489-49b0-9753-992340e6aca8 (old id 20512)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:25:30
• date last changed: 2020-09-07 08:15:46