Postnatal Development of Spinal Nociceptive Pathways: Evidence for Involvement of Experience-Dependent Mechanisms

Abstract

The adult organization and postnatal development of the nociceptive withdrawal reflexes (NWR) of single hindlimb muscles were examined in decerebrate spinal rats using electromyography. In adult rats, NWR were found to perform highly organized sensorimotor transformations, with single muscles receiving excitatory cutaneous input from specific receptive fields (RF) whose distribution of sensitivity reflected the muscles' withdrawal action. The neural circuits underlying NWR were shown to be immature at birth, resulting in functionally unadapted reflex responses and unorganized single muscle RF. A progressive refinement of these circuits then occurred, as evidenced by essentially adult-like reflex properties after the third postnatal week. Two lines of evidence were obtained that suggested that the maturation of NWR was dependent on information derived from the interaction between the developing nervous system and the environment. Firstly, near normal single muscle RF were found in adult rats in which a neonatal transection of the plantar nerves had caused the plantar hindpaw innervation to be provided by nerves other than those in normal rats. The central projections of the primary afferents that had taken over the innervation thus appeared to have become appropriately adapted. Secondly, neonatal alteration of a single muscle's movement pattern lead to a corresponding and appropriate change of that muscle's RF organization, suggesting that the cutaneous sensory feed-back ensuing on muscle contraction is instrumental in the postnatal tuning of NWR circuitry. The results suggest that the organization of spinal nociceptive systems is not genetically "hardwired", but partly under epigenetic influence, indicating involvement of experience-dependent mechanisms.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Smärta kan betraktas som en varningssignal för annalkande eller redan inträffad vävnadsskada och har därigenom en uppenbar skyddsfunktion. Förmågan att genom snabba förändringar av pågående motorik avvärja en skadlig stimulering återfinns både hos människa och hos mer enkelt uppbyggda organismer långt ned på den fylogenetiska stegen. Den snabba bortdragning av handen som utlöses då man oavsiktligt råkat vidröra en brännhet spisplatta är ett typiskt exempel på en sådan avvärjande rörelse. Denna sk "bortdragningsreflex" är resultatet av att nervkretsar i ryggmärgen överfört smärtsignaler till ett väl avvägt aktivitetsmönster i de nervceller som styr armens muskler. Bortdragningsreflexerna avspeglar därför delvis bearbetningen av smärtsignaler i det centrala nervsystemet och har därför blivit mycket använda vid studier av smärtbanornas fysiologi. Det övergripande målet med denna avhandling var att ge en noggrann beskrivning av de spinala smärtbanornas funktionella organisation, och att undersöka hur denna etableras under utvecklingen. Denna information har betydelse för förståelsen av hur smärta uppkommer hos vuxna samt för tolkningen av barns smärtreaktioner. Dessutom kan kunskap om de mekanismer som ligger till grund för smärtbanornas utveckling också vara relevant för förståelsen av uppkomsten av kronisk smärta, ett tillstånd som bl a kan uppkomma på grund av bestående förändringar av överföringen av smärtsignaler mellan nervcellerna i det centrala nervsystemet. Man tror nämligen att det delvis är samma mekanismer som bestämmer styrkan i nervcellernas kontakter under utvecklingen som i det mogna nervsystemet. Huvudfyndet är att smärtbanornas uppbyggnad och funktion i den vuxne individen inte tycks vara helt genetiskt förutbestämd, vilket tidigare antagits, utan delvis formas genom en "självinlärningsprocess" under utvecklingen.



En tidigare studie från vårt laboratorium som gjordes på råttor med intakt ryggmärg visade att bortdragningsreflexerna i råttans bakben har en "modulär" organisation, där varje modul kontrollerar reflexaktiviteten i en enskild muskel. Genom att studera bakbenets bortdragningsreflexer i råttor med isolerad ryggmärg har vi nu visat att det finns nervkretsar i ryggmärgen som utan inverkan ifrån hjärna eller hjärnstam kan överföra smärtsignaler från huden till en mycket noggrant avstämd bortdragningsrörelse. Enskilda muskler visades ha specifika mottagarområden på huden, s k receptiva fält, ifrån vilka reflexaktivitet kunde utlösas vid smärtsam stimulering. Inom en muskels receptiva fält var känslighetsfördelningen sådan att graden av reflexaktivering avspeglade effektiviteten av den bortdragning som muskeln utförde vid sin kontraktion. De utlösta reflexsvaren var alltså störst vid stimulering av det hudområde som muskeln drog undan mest effektivt, och uppvisade en fallande styrka vid stimulering av punkter på ökande avstånd därifrån. Detta innebär att ryggmärgens reflexkretsar är avpassade så att smärtsignaler från ett givet hudområde ger en korrekt avvägd aktivering av just de muskler som ger en ändamålsenlig bortdragning. För att klarlägga tidsförloppet av dessa reflexkretsars utmognad undersöktes bortdragningsreflexerna vid olika tidpunkter under råttans utveckling. Denna undersökning visade att reflexkretsarna är omogna vid råttans födsel, och att de därefter genomgår en gradvis utveckling under de tre första levnadsveckorna. Under den första tiden efter födseln sågs ofta reflexrörelser som förde det stimulerade hudområdet mot stimuleringen, och enskilda musklers receptiva fält saknade den koppling till muskelns rörelse som ses i vuxna råttor. Reflexrörelser som var anpassade till stimuleringens lokalisation, som ses i vuxna råttor, utmognade sedan successivt. Enskilda musklers bortdragningsrörelse blev därmed "inpräglad" på de reflexnervkretsar som kontrollerar dessa muskler. Det är därför tänkbart att den sensoriska återkoppling som fås från huden vid kontraktion i en given muskel används för att forma kopplingarna i den reflexkrets som kontrollerar muskelns reflexaktivitet. Den enskilda muskelns rörelse skulle i så fall utgöra underlaget för en "självinlärning" av en ändamålsenlig reflexfunktion under utvecklingen. Fynden som gjordes i avhandlingens två senare arbeten gav starkt stöd för att en sådan "självinlärning" verkligen sker. En kraftig förändring gjordes av baktassens normala innervation genom att de nerver som innerverar huden på baktassens undersida klipptes av i nyfödda råttor. Nerver från intilliggande hud växte in i det hudområde som förlorat sin normala nervförsörjning och "tog över" innervationen från de avklippta nerverna. Trots den förändrade innervationen hade de reflexer som utlöstes ifrån detta hudområde en väsentligen normal funktion när råttorna nått vuxen ålder. Om smärtreflexerna lärs in genom att de spinala reflexkretsarna känner av vilket hudområde som avlastas vid enskilda musklers kontraktion så borde en förändring av den rörelse en muskel utför vid sin kontraktion leda till en motsvarande förändring av reflexerna till denna muskel. För att direkt pröva denna förutsägelse gjordes förflyttningar av enskilda musklers senor i nyfödda råttor, vilket resulterade i en bestående förändring av den rörelse som dessa muskler utförde vid sin kontraktion. När råttorna uppnått vuxen ålder visade det sig att de manipulerade musklernas receptiva fält förändrats så att de avspeglade den nya rörelsen. Ändamålsenliga bortdragningsreflexer utmognade alltså både efter en förändring av reflexernas inflöde, dvs av hudens innervation, och efter en förändring av reflexernas utflöde, dvs musklernas rörelse. Detta tyder på att en kompensatorisk adaptation av de spinala reflexkretsarna sker under utvecklingen och stödjer hypotesen om en "självinlärning" av bortdragningsreflexerna.

• author: Holmberg, Hans
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Le Bars, Daniel, INSERM U-161, 2 rue d'Alesia, 75014 Paris, France
• publishing date: 1996
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurosciences
• keywords: collateral sprouting, central reorganization, nerve transection, receptive field, spinal reflex, sensorimotor integration, pain, plasticity, nerve regeneration, Neurology, neuropsychology, neurophysiology, Neurologi, neuropsykologi, neurofysiologi
• pages: 61 pages
• defense location: Lecture hall F1, Centralblocket, Lund University Hospital
• defense date: 1996-05-13 09:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEFF--1036--SE
• ISBN: 91-628-2012-5
• language: English
• LU publication?: no
• id: ad5e3cdb-b93b-4d30-be7a-e932314be6f0 (old id 28334)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:47:03
• date last changed: 2018-11-21 21:00:46