Markers of Prognosis in Neurodegenerative Dementia

Abstract

Background:

A prognostic marker should provide information about course and outcome of disease, e.g. predict time to a given endpoint or rate of progression due to disease in patients or subgroups of patients. Prognostic markers could be targeted to apply during the entire clinical course or just during distinct stages of the disease.

Aim:

The aim of this thesis is to identify, review and qualify possible indicators, including biological markers to predict course and time of survival in the two most common types of neurodegenerative dementia; AD and DLB/PDD.

Study populations:

I. 142 patients with AD.

II. 79 patients with AD and 49 patients with DLB.

III. 30 patients with DLB/PDD.

IV. 32 patients with DLB PDD.



Results:

I. Patients with very high T-tau levels performed worse on cognitive tests at baseline, and exhibited a more rapid cognitive decline during follow up. Very high T-tau levels were also associated with a deviating cognitive profile characterized by symptoms from the medial temporal lobes.

II. Patients with DLB had shorter length-of-survival compared to patients with AD, from the time of diagnosis, from the time of MMSE 20±1 and from the time of MMSE 17±1.

III. Patients with persistent orthostatic hypotension exhibited shorter length-of-survival compared to patients with no or mild orthostatic hypotension. Patients with constipation and / or urinary incontinence, in addition to persistent orthostatic hypotension, had the shortest survival.

IV. Patients, who received memantine instead of placebo during the first 6 months of follow-up, had a longer length-of survival. Patients, who responded positively to memantine lived longer compared to the non-responders.



Conclusions:

This thesis adds to current knowledge by reporting on studies on potential biomarkers that predict more rapid deterioration or shorter length-of-survival in neurodegenerative dementia. However, our findings must be confirmed in future research with larger study samples.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

De två vanligaste typerna av neurodegenerativ demenssjukdom är Alzheimer’s sjukdom

och Lewy body demens. Båda sjukdomarna drabbar framförallt äldre människor

och risken att insjukna ökar med stigande ålder. Detta innebär att demenssjukdom

kommer att bli vanligare i samhället, eftersom vi blir allt äldre och andelen

invånare >65 år blir allt större. Att drabbas av demens innebär ett stort lidande

för individen och dess anhöriga. Gemensamt för Alzheimer’s sjukdom och Lewy

body demens är att symtomen kommer smygande och tilltar successivt över tid.

Symtombilden skiljer sig då Alzheimer’s sjukdom i typfallet debuterar med minnesbesvär,

medan Lewy body demens oftast börjar med försämrad rumsuppfattning,

påverkan på vakenhet och uppmärksamhet eller hallucinatoriska upplevelser.

Nedsatt minne kan tillkomma i senare stadier av sjukdomen.

Hur snabbt demenssjukdomen fortskrider skiljer sig mycket från individ till individ

och vi saknar kunskap om hur vi kan förutsäga vem som drabbas av en aggressiv

sjukdom och vem som försämras långsammare. Det gör det svårt för oss att

sätta upp delmål och att ta medicinska beslut i rätt tid. Om vi skulle lära oss att

förutsäga prognosen skulle vi bättre kunna svara på patienters och anhörigas frågor.

De skulle bättre kunna förebereda sig för framtiden. Vårdpersonal och kommunala

instanser skulle lättare kunna planera för kommande hjälpbehov och medicinering.

Osäkerheten som föreligger nu, kring t ex förväntad överlevnadstid, leder till att

demens inte hanteras som en terminal sjukdom och det blir i sin tur en barriär för

att erbjuda svårt demenssjuka patienter en högkvalitativ vård i livets slutskede.

I vår kliniska vardag används ofta biomarkörer för att mäta biologiska processer

eller tillstånd. Markörer kan förutsäga risk att utveckla sjukdom, sk trait markers.

Diagnostiska markörer kallas state markers. Stage markers ger information om hur

långt en sjukdomsprocess har progredierat. Rate markers kan användas som mått på

sjukdomens intensitet och kan därför indirekt användas för att förutsäga prognosen.

Mitt forskningsprojekt handlar om att försöka hitta prognosmarkörer vid demenssjukdom.

Dessa prognosmarkörer bör kunna förutsäga överlevnad eller hur snabbt

symtomen förvärras under sjukdomsförloppet.

Vid Minneskliniken i Malmö följer man patienter i strukturerade uppföljningsprogram.

Genom åren har man samlat in stora, prospektiva patientmaterial för

longitudinella studier. I mina studier använder jag mig av olika delar av dessa material

och jag har inriktat mig på diagnosgrupperna Alzheimer’s sjukdom, Lewy body

demens och Parkinsons sjukdom med demens.

Resultatet i mitt första arbete (Paper I) indikerar att man med hjälp av markören

total-tau i ryggvätska (cerebrospinalvätska) kan förutsäga prognosen vid Alzheimers

sjukdom. I arbete nr 2 (Paper II) fann jag att patienter med Lewy body demens har

kortare överlevnad jämfört med patienter med Alzheimer’s sjukdom, om man mäter

från tiden då de får diagnos och från den tidpunkt då de presterar 17 eller 20 poäng

på Mini-Mental test (MMT). I mitt tredje arbete (Paper III) visar jag att förekomst

av svår autonom dysfunktion troligen är associerad med kortare överlevnad hos patienter

med Lewy body demens och vid Parkinsons sjukdom med demens. I mitt

fjärde arbete (Paper IV) talar resultaten för att behandling med Memantine och

behandlingsrespons, har betydelse för överlevnaden hos patienter med Lewy body

demens och Parkinsons sjukdom med demens.

Jag har alltså funnit att etablerade kliniska variabler som T-tau i cerebrospinalvätska,

typ av demens, autonom dysfunktion och svar på läkemedelsbehandling

möjligen även kan användas som prognosmarkörer vid neurodegenerativa sjukdomar.

Mina studiepopulationer är små och fynden måste bekräftas i större studier

innan man kan tillämpa dem kliniskt.

• author: Stubendorff, Kajsa
• supervisor: Elisabet Londos; Lennart Minthon
• opponent: Prof Nordberg, Agneta, Division of Translational Alzheimer Neurobiology, Department of Neurobiology Care Sciences and Society, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
• organization: Clinical Memory Research (research group)
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine; Neurology
• keywords: Lewy body disease, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, prognosis, survival, longitudinal studies, biomarkers, cerebrospinal fluid, dysautonomic orthostatic hypotension, memantine
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:54
• pages: 93 pages
• defense location: Lilla Aulan, Jan Waldenströms gata 5, Skåne University Hospital, Malmö, Sweden
• defense date: 2014-05-09 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87651-80-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: afb9ff0d-9e3f-45bc-bfbc-708585720a04 (old id 4393393)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:00:09
• date last changed: 2019-05-22 06:28:41