Factors Contributing to Detrusor Overactivity - Obstruction, Hypertrophy and Afferent Nerve Stimulation

Abstract

The consequences of bladder outlet obstruction (BOO) with respect to detrusor hypertrophy, structural and functional changes, and obstruction-induced detrusor overactivity were investigated in vivo and in vitro utilizing various animal models. Possible pathophysiological pathways and therapeutic approaches were tested by drug treatment and the use of knockout models. Furthermore the role of estrogen receptor (ER) subtypes in normal micturition and afferent signaling was tested in estrogen receptor knockout-mice, as well as the response of bladder strips to in-vitro stimulation. In rabbits it was found that 2 weeks of BOO caused significant changes in bladders shape, and regional differences occurred in response to different in-vitro stimuli. It was concluded that the bladder is an inhomogeneous organ with significant differences in both its mechanical and pharmacological properties. The effect of an orally administered Endothelin-converting-enzyme (ECE) inhibitor was investigated in rats undergoing 2 weeks of BOO. ECE-inhibition did not prevent the increase of bladder weight after BOO, but seemed to preserve contractile function in vivo. Detrusor overactivity did not occur, in contrast to the untreated obstructed animals. In mice it was found that early BOO-induced overactivity may develop without bladder hypertrophy, and marked differences in voiding pattern can correlate to bladder weight. It was concluded that changes in the afferent function may play a greater role than changes in smooth muscle or efferent neurotransmission, as changes in vitro were subtle. In EP1 receptor knockout mice it was found that the EP1 receptor does not seem to be important in normal micturition, but seems to play a role in the development of detrusor overactivity following BOO, presumably by an effect on the afferent arm of the signaling pathway. PGE2 induced detrusor overactivity appears to be mediated solely by the EP1 receptor. Lack of ERalpha, ERbeta, or both had little or no effect on in-vitro contractility or on continuous cystometry in conscious animals under normal conditions. However, afferent signaling involving capsaicin-sensitive fibers appears to be partly linked to ER subtype-distribution.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Det är välkänt att utflödesobstruktion kan leda till förstoring av blåsan med åtföljande minskning av kontraktionskraften, något som kan påvisas både in vivo och in vitro. I arbete I undersöktes därför om det fanns regionala skillnader i blåsmuskelfunktion hos kaniner med experimentell utflödesobstruktion. Efter 2 veckors obstruktion utfördes cystometri och därefter undersöktes blåsstrips från olika delar av blåsan med avseende på in vitro kontraktilitet. Regionala skillnader i kontraktila svar kunde påvisas beroende på den remodellering som blåsan undergår vid utflödesobstruktion. Man kan konkludera att den obstruerade blåsan är ett inhomogent organ som uppvisar stora regionala skillnader i mekaniska och farmakologiska egenskaper. Tidigare studier har föreslagit att endotelin-1 (ET-1) har en betydelsefull roll i den remodelleringsprocess som sker i blåsan efter utflödesobstruktion. I arbete II undersöks därför hur hämning av bildningen av ET-1 kan påverka blåsfunktionen efter experimentell utflödesobstruktion hos råtta. En ”endothelin converting enzyme” (ECE) inhibitor gavs därför under 14 dagar till råttor med och utan obstruktion av urethra. Cystometrisk evaluering gjordes och effekter på blåsvikt noterades. ECE-inhibition kunde inte förhindra ökning av blåsvikten efter obstruktion, men behandlade djur uppvisade en signifikant reduktion av residualurin, hade normala miktionstryck och en signifikant reduktion av blåsöveraktivitet. Konklusionen blir att hämning av ET-1 bildning genom ECE-inhibition inte kan förhindra blåshypertrofi, men har en skyddande effekt på blåsfunktionen och reducerar blåsöveraktivitet. I arbete III undersöktes om det fanns någon korrelation mellan miktionsmönster, blåskapacitet, blåsvikt och in vitro kontraktilitet i obstruerad musblåsa. Cystometri utfördes hos vakna möss med och utan experimentell utflödesobstruktion och in vitro-undersökningar av blåskontraktiliteten gjordes som i arbete I. Man fann att majoriteten av obstruerade djur uppvisade blåsöveraktivitet utan ökning av blåsvikten. Resten av djuren hade signifikant ökad blåsvikt men i stort normalt miktionsmönster trots ökad blåskapacitet och ökad residualvolym. Konklusionen göres att blåsöveraktivitet orsakad av utflödesobstruktion kan förkomma utan blåshypertrofi och sannolikt orsakas av störningar i afferent signalering från blåsan. Det har visats att prostaglandiner är av betydelse för normal blåsfunktion, men även kan vara involverade in patofysiologin bakom olika blåsrubbningar som tex utflödesobstruktion. I arbete IV undersöktes om prostaglandin E2 (PGE2) receptorn EP1 är involverad i den normala miktionen och i utvecklingen av blåshypertrofi och blåsöveraktivitet orsakad av utflödesobstruktion. Experimentell utflödesobstruktion gjordes på EP1 receptor knockout (EP1KO) möss and their “wild-type” (WT) motsvarighet. Effekten av intravesikalt tillfört PGE2 undersöktes även. Resultaten visade att EP1KO och WT möss hade i stort samma normala miktionsmönster. Emellertid reagerade inte EP1KO möss på intravesikalt PGE2, vilket hos WT möss producerade blåsöveraktivitet. Brist på EP1 receptorer förhindrade inte blåshypertrofi efter experimentell urethraobstruktion, men förhindrade den utveckling av blåsöveraktivitet som sågs hos obstruerade WT möss. Konklusionen blev att EP1 receptorer inte tycks vara väsentliga för normal blåsfunktion eller den blåshypertrofi som ses vid utflödesobstruktion, men är betydelsefulla för blåsöveraktivitet orsakad av PGE2 och utflödesobstruktion. Det är väl etablerat att östrogener kan påverka blåsfunktionen. Det har nyligen visats att östrogen-effekterna medieras inte bara av den välkända östrogen receptor (ER)a, men även av subtypen ERb. I arbete V undersöktes blåsfunktionen hos honmöss som saknade antingen ERa (ERKO), ERb (BERKO) eller båda subtyperna (DERKO) och man jämförde dem med ”wild-type” (WT) kontroller. Resultaten visade att avsaknad av ERa, ERb eller båda subtyperna inte påverkade cystometriparametrarna. Emellertid visades att ERKO möss inte svarade med blåsöveraktivitet på intravesikal capsaicininstillation (vanilloidreceptorstimulering), vilket BERKO, DERKO och WT möss gjorde. Konklusionen blev att ER subtypen är av betydelse för vanilloidreceptorfunktionen och den signalering via urotelet som kan framkalla blåsöveraktivitet.

• author: Schröder, Annette
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Dr Chapple, Christopher, Sheffield, UK
• organization: Division of Clinical Chemistry and Pharmacology
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Medicinal Chemistry; Pharmacology and Toxicology
• keywords: Pharmacological sciences, pharmacy, toxicology, Farmakologi, farmakognosi, farmaci, toxikologi, knockout, mice, estrogen receptor, EP1 receptor, prostaglandin, rat, endothelin, detrusor overactivity, rabbit, smooth muscle, bladder outlet obstruction, hypertrophy, pharmacognosy
• pages: 102 pages
• defense location: sal F3, centralblocket
• defense date: 2004-03-06 10:15:00
• ISBN: 91-628-5944-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. A. Schröder, B. Uvelius, S. Capello, P.A. LonghurstRegional differences in bladder enlargement and in vitro contractility after outlet obstruction in the rabbitJ Urol. 2002 Sep;168(3):1240-6. Article: II. A. Schröder, M. Tajimi, H. Matsumoto, Ch. Schröder, M. Brands, K.-E. AnderssonProtective effect of an oral endothelin-converting-enzyme inhibitor on rat detrusor function after outlet obstructionSubmitted November 2003 Article: III. A. Schröder, B.Uvelius, D. Newgreen, K.-E. AnderssonBladder overactivity in mice after one week of outlet obstruction – mainly afferent dysfunction?J Urol. 2003 Sep;170(3):1017-1021. Article: IV. A. Schröder, D. Newgreen, K.-E. AnderssonDetrusor responses to PGE2 and bladder outlet obstruction in wild type and EP1 receptor knockout miceSubmitted December 2003 Article: V. A. Schröder, R. Pandita, P. Hedlund, M. Warner, J.-A. Gustafsson, K.-E. AnderssonEstrogen receptor subtypes and afferent signaling in the urinary bladderJ Urol. 2003 Sep;170(3):1013-1016.
• id: b1f77d7a-e77d-45f2-be77-eb24745534c5 (old id 466663)
• date added to LUP: 2016-04-04 09:54:54
• date last changed: 2018-11-21 20:55:39