Aspects of Tuberculosis and HIV Coinfection in Patients at Ethiopian Health Centers

Abstract

HIV and tuberculosis (TB) remain the two most common infectious causes of death worldwide. During the recent decade antiretroviral treatment (ART) has become available for millions of people living with HIV (PLHIV) globally; yet more than half of PLHIV have not yet initiated ART. In order to achieve universal access, further decentralization of care is needed. This is a major challenge to health systems, since access to expertise and adapted diagnostic methods to diagnose and monitor patients on treatment in these areas are lacking. Most notably, two issues face clinicians treating PLHIV in high TB endemic areas; is this HIV-patient also infected with TB? and when should ART be started in patients with both HIV and TB? In two papers we developed clinical scoring algorithms to help answer these questions in areas with restricted access to laboratory facilities. In paper I, a clinical screening algorithm could increase the number of patients with low risk of TB, thereby limiting those in need of further investigations for TB as compared to only using the existing WHO-TB symptom screening algorithm. In paper II, a similar scoring algorithm was developed to assess the level of immunosuppression in patients with HIV and TB coinfection. For more than one third of these patients, severe immunosuppression could be excluded. According to current recommendations, this subset would therefore not be in need of immediate ART initiation during TB treatment providing time to prepare patients for life-long ART.

In a second part of the thesis, we evaluated the impact of TB on the immune system, both on peripheral CD4 cells and neopterin as a marker of immune activation. In paper III, we found that 25% of HIV negative patients with TB had low CD4 cell count (below 500 cells/mm3). These levels increased until end of TB treatment but not to levels found in healthy controls, suggesting a sustained impact of TB on CD4 cell homeostasis. CD4 cell levels were associated with signs of severe TB (positive sputum smear microscopy, low mid upper arm circumference and bedridden status). In paper IV, neopterin levels were increased in TB patients (23.2 nmol/l) compared to controls (3.8nmol/l), particularly in HIV/TB coinfected patients (54nmol/l). Neopterin correlated to low CD4 cell count, and high neopterin levels were associated with increasing CD4 cell levels during treatment for TB. Yet, neopterin was not suitable as surrogate markers for CD4 cell count. In conclusion, this thesis shows that clinical evaluation of patients should be an integral part in the building of health care for HIV and TB in low-income settings, and that clinically based instruments may be helpful for triage and clinical decisions. Furthermore, we found that TB has an impact on both CD4 cell levels and immune activation. This further emphasizes the need to detect and treat TB in PLHIV.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Antalet fall av tuberkulos (TB) har ökat parallellt med den globala spridningen av hiv. TB orsakar omkring 1.5 miljoner dödsfall årligen, och är den vanligaste dödsorsaken hos hivpositiva. Under det senaste årtiondet har tillgången till livräddande behandling mot hiv (antiretroviral terapi; ART) ökat kraftigt i låginkomsländer – särskilt i Afrika söder om Sahara. I dessa områden sköts i allt större utsträckning patienter med TB och hiv av sjuksköterskor i primärvården, med begränsad erfarenhet och tillgång till laboratorieresurser att diagnosticera TB och följa sjukdomsförloppet hos hiv-positiva. Bristen på tekniker för att upptäcka TB medför att många hivpositiva med TB inte får behandling, och riskerar allvarlig sjukdom eller död. I låginkomstländer behövs därför enkla men robusta metoder för att bedöma sannolikheten att en person med HIV också har TB; på så sätt kan man välja ut de patienter som verkligen är i behov att vidare testas för TB. Hos hivpositiva med TB måste man avgöra graden av skada på immunförsvaret, eftersom detta styr när ART skall inledas efter det att behandling för TB startats. Hittills har detta endast gått att bedöma med mätning av hjälparceller (CD4) i blodprov; en metod som ofta inte finns tillgänglig för patienter som får behandling i primärvården i Afrikanska länder.

Vi har utvecklat nya instrument för att avgöra dessa två frågeställningar – hur kan man avgöra om en hivpositiv patient har TB eller ej; och hur kan man mäta skadan på immunförsvaret hos en hivpositiv person med TB. Båda dessa instrument är konstruerade som poängsystem baserade på symtom och resultat av enkla undersökningar. Instrumenten har utvecklats genom att jämföra dessa resultat med resultat från etablerade metoder att upptäcka TB (med bakterieodling) och mätning av hjälparceller i blod. Undersökningarna har utförts hos deltagare i två stora kohortstudier med patienter som rekryterats och undersökts vid hälsocentraler i centrala Etiopien för att spegla vården som majoriteten av patienter med hiv får idag.

För att kategorisera patienter utifrån risk för TB utgick vi från en existerande algoritm som rekommenderas av WHO (WHO-TB screening algorithm; för personer med antingen hosta, feber, viktnedgång eller nattliga svettningar rekommenderas ”vidare undersökningar” för TB). Med hjälp av vårt poängsystem, som användes i ett andra steg kunde andelen personer i behov av ytterligare undersökning för TB minskas kraftigt; detta medför i sin tur enklare och mer effektiv handläggning av patienter för sjukvården. För bedömning av graden av skada på immunförsvaret identifierades symptom och kliniska markörer som kunde användas tillsammans för att utesluta allvarlig immunnedsättning. Denna sortering kan vara till hjälp för att välja ut de hivpositiva patienter med TB som inte behöver starta ART kort tid efter start av behandling för TB.

I avhandlingens andra del har två studier utförts som undersöker hur TB påverkar immunförsvaret, både hos patienter med och utan hiv. Det är sedan tidigare välkänt att hiv ökar risken att insjukna i TB; däremot är TBs påverkan på sjukdomsförloppet hos hivpositiva mindre studerad. I den första av dessa två studier undersökte vi hjälparcellsnivåer i blod från 1116 patienter med TB (varav 307 med samtidig hiv). Vi fann markant sänkta nivåer av hjälparceller hos TB patienter (även utan hiv) jämfört med friska individer – 25 % hade nivåer under referensvärdet. Under behandling av TB observerade vi stigande nivåer av hjälparceller, vilket talar för att TB i sig har en påverkan på immunförsvaret. Vi jämförde också dessa data med uppgifter om patienternas sjukdomsbild. Dessa resultat visar att personer med mer allvarlig TB också hade lägre nivåer av hjälparceller.

I den andra av dessa två studier undersökte vi två molekyler i blod som mått på immunförsvarets grad av aktivering (neopterin och CRP). Syftet med denna undersökning var dels att försöka finna enklare tester för att mäta skadan på immunförsvaret, men framförallt för att bättre förstå mekanismen bakom sänkta hjälparcellsnivåer hos patienter med TB. Vi noterade att TB patienter, särskilt hivpositiva och de med låga CD4 hade höga nivåer av immunaktivering. Detta tyder på att en överdriven aktivering av immunsystemet är orsak till förlust av hjälparceller vid TB. Eftersom sådan aktivering av immunsystemet anses vara den främsta drivkraften för sjukdomsförloppet hos hivpositiva kan våra resultat också tala för att TB kan leda till snabbare utveckling av sjukdom vid hiv – ett fynd som ytterligare visar på betydelsen av att upptäcka och behandla TB hos hivpositiva personer.

• author: Skogmar, Sten
• supervisor: Per Björkman; Tomas Schönthal
• opponent: Grant, Alison, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Department of Clinical Research, Faculty of Infectious and Tropical Diseases, London
• organization: Infectious Diseases Research Unit (research group)
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Infectious Medicine
• keywords: HIV, TB, clinical scoring, TB screening, CD4 cell count, immunosuppression, immune activation
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2015:57
• pages: 105 pages
• defense location: Patologens föreläsningssal, Jan Waldenströms gata 61, Malmö
• defense date: 2015-06-01 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-136-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: c6372a25-d3c5-40a0-8cac-2eb0dc42ad40 (old id 5384353)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:56:40
• date last changed: 2019-05-22 01:31:09