Neuropeptide Y - aspects of vasomotorresponses and receptor characterization

Abstract

Abstract



The aims of the present thesis were to examine neuropeptide Y (NPY) responses in different human and guinea pig vascular beds and in cultured human vascular smooth muscle cells (VSMC) and to characterize, with different NPY agonists and the specific NPY Y1 receptor antagonist (BIBP3226), the NPY receptors involved. NPY-induced strong and potent contractions in human cerebral and subcutaneous arteries and in guinea pig basilar arteries. The contractions were shown to be mediated solely by the NPY Y1 receptor. In human omental and guinea pig mesenteric arteries, NPY failed to induce contraction, instead a strong, NPY-induced, NPY Y1 receptor-mediated, potentiation of the noradrenaline (NA) -induced contraction was seen. Treatment with antisense oligodeoxynucleotides against the NPY Y1 receptor mRNA abolished the potentiation. The acetylcholine (ACh) -induced dilatation of guinea pig basilar arteries was attenuated by NPY. The receptor involved seemed to be the NPY Y2 receptor. In 50% of the human subcutaneous arteries studied, NPY, apart from contraction, also induced a NPY Y1 receptor-mediated and nitric oxide (NO) dependent vasodilatation. With reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) mRNA encoding the human NPY Y1 receptor was detected in human cerebral, subcutaneous and omental arteries and in endothelial cells from human umbilical veins. In cultured VSMC from human subcutaneous arteries, NPY stimulated DNA synthesis and potentiated the NA-induced mitogenesis. Both responses appeared to be induced by the NPY Y1 receptor. Administration of NPY and NA, in-vivo, into the human brachial artery reduced forearm blood flow and increased forearm vascular resistance. The opposite effects were seen after infusion of ATP. The responses were equal in potency and strength in hypertensive and normotensive subjects.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Autonoma nervsystemet är den delen av nervsystemet som vi inte kan styra viljemässigt och som reglerar organismens grundläggande livsprocesser som andning, matsmältning, ämnesomsättning och blodcirkulation. Autonoma nervsystemet förser praktiskt taget alla inre organ med nerver. Det indelas i en sympatisk och en parasympatisk del med i huvudsak motsatta effekter på kroppens organ. I princip mobiliserar det sympatiska nervsystemet organismen till ökad beredskap. Vid t.ex. fara aktiverar sympatikus kroppens inre organ; hjärtat slår fortare, luftrören vidgas och blodkärlen i huden, matsmältningsorganen och njuren dras ihop medan blodkärlen till musklerna vidgas. Detta sker med hjälp av ämnen s.k. signalsubstanser, som frisätts från nervtrådarna och binds till receptorer oftast belägna på utsidan av cellerna. När signalsubstansen bundit till receptorn sänder den en signal in i cellen som då aktiveras. T.ex. kan en muskelcell dra ihop sig. De signalsubstanser som man vet att sympatiska nervsystemet använder sig av kallas noradrenalin (NA), neuropeptide Y (NPY) och adenosin 5'trifosfat (ATP). Syftet med den här avhandlingen har varit att studera vilken effekt NPY har på pulsådrar (artärer) med diameter 0.1-0.4 mm. Vi fann for det fšrsta att NPY kraftigt drar ihop artärer lokaliserade på hjärnans yta men också artärer belägna strax under huden. För det andra fann vi att NPY förstärker den kärl-sammandragande effekten som NA har på artärer från tarmkexet och för det tredje att NPY, på hjärnans artŠrer, hŠmmar effekten av en kŠrlvidgande signalsubstans, acetylkolin (ACh), tillhšrande parasympatiska nervsystemet. NPY arbetar alltsŒ pŒ tre olika sŠtt fšr att ška tonusen i blodkŠrlen hos mŠnniska. Vi fann emellertid att NPY ibland också har en kärlvidgande effekt vilket skulle kunna tyda på att NPY har en förmåga att reglera/kontrollera blodkärlens tonus. NPY verkar genom att binda till olika NPY receptorer. Nästa steg blev att i detalj bestämma genom vilken eller vilka receptorer effekten på artärerna förmedlas. Till vår hjälp i receptor analysen hade vi ämnen med tidigare kända preferencer för de olika receptorerna och dessutom en helt ny blockerare specifik fšr den sk. NPY Y1 receptorn. Det visade sig att NPY utšvar sina sammandragande effekter pŒ artŠrer genom NPY Y1 receptorn. NŠr NPY hŠmmar ACh kŠrlvidgande effekt verkar NPY dŠremot binda till NPY Y2 receptorn. Nästa steg blev att visa att NPY Y1 receptorn verkligen finns på de undersökta blodkärlen. Receptorn är ett protein och dess genetiska kod är känd (klonad). Vi kunde visa att mRNA fšr NPY Y1 receptorn finns i artärer från hjärnans ytan, från området strax under huden och från tarmkexet. Vi tillverkade också en spegelvänd kopia av en bit av NPY Y1 receptorns mRNA. Genom att binda sig till receptorns mRNA hindrar den bildandet av nya NPY Y1 receptorer. Vi behandlade artärer från tarmkexet med den spegelvända kopian och kunde på så sätt helt slå ut den förstärkning av den kärlsammandragande effekten av NA som vi tidigare sett NPY Œstakomma. Vi har också studerat vilken effekt NPY har på den enskilda glatta muskelcellen och fann att NPY stimulerar dessa celler att dela sig. NPY förstärker också de tillväxt stimulerande effekterna av NA. även dessa effekter verkar förmedlas från NPY Y1 receptorn. NPY verkar alltså inte enbart genom att reglera spŠnningen i blodkŠrlen utan ocksŒ genom att pŒverka bildningen av de celler som utfšr NPY effekterna. Koncentrationen av NPY i blodet ökar då sympatiska nervsystemet aktiveras t.ex. i samband med en stress, men är också förhöjd i blodet hos patienter med hšgt blodtryck, hjärtsvikt och kärlkramp. Vi sprutade NPY respektive NA och ATP i en underarms artär hos patienter med högt blodtryck och jŠmfšrde effekten med den hos friska fšrsškspersoner fšr att utršna om de svarade olika pŒ sympatiska nervsystemets signalsubstanser. Vi fann att NPY och NA bŒda pŒtagligt minskade blodflšdet i underarmen medan ATP škade det, men att det inte var nŒgon skillnad i svar mellan de olika grupperna. För att helt klargöra vilken roll NPY har på den basala, fysiologiska, kärltonusen och i hjärtkärl sjukdomarnas patologi behšvs ytterligare studier helst pŒ levande djur och mŠnniskor.

• author: Nilsson-Bergdahl, Torun
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Zokowska-Grojec, Z
• organization: Medicine, Lund
• publishing date: 2000
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: vasoconstriction, RT-PCR, receptor characterization, potentiation, NPY Y1 receptor, NPY, mitogenesis, hypertension, human arteries, forearm blood flow, cell culture, antisense oligodeoxynucleotides, BIBP3226, vasodilatation., Physiology, Fysiologi, Endocrinology, secreting systems, diabetology, Endokrinologi, sekretion, diabetologi
• pages: 115 pages
• defense location: Föreläsnings sal 4 Lunds universitets sjukhus
• defense date: 2000-09-30 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEMA2000(1061)-SE
• ISBN: 91-268-4275-7
• language: English
• LU publication?: yes
• id: d03b5995-cfe0-4b9a-bfb9-c3decbabbfc4 (old id 40753)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:54:32
• date last changed: 2023-04-18 18:22:16