Involvement of non-dopaminergic systems in L-DOPA-induced dyskinsia

Abstract

Parkinson's disease and L-DOPA-induced dyskinesia (LID) does not merely involve the dopamine (DA) system but also include non-dopaminergic systems such as glutamate and serotonin (5-HT).

An aberrant glutamate transmission at the corticostriatal synapse, has been linked to LID. Pharmacological agents to glutamate receptors at this synapse, (of which some are already clinically tested), could prevent the aberrant signalling and the consecutive development of LID.

In this thesis, a rat model of the disease was used for evaluating and comparing the following substances for their effects on akinesia or dyskinesia as well as LID-associated molecular and morphological alterations: 1) antagonist for L-type calcium channels, 2) antagonist of the NR2B subtype selective NMDA receptor, 3) agonist of the presynaptic mGluR2/3, 4) antagonist of postsynaptic mGluR1 and 5) mGluR5. Animals were treated chronically with a clinical relevant dose of L-DOPA with or without cotreatment with any of the antagonist/agonist. The L-type calcium channel antagonist isradipine, was shown inefficient in reducing LID. But notably, when isradipine was at an earlier time-point (i.e. at the time of DA denervation) it could prevent pathological alteration in morphology of striatal neurons (induced by the DA depletion), and reduce the development of LID. Therefore, isradipine could, in a prophylactic way, reduce the development of dyskinesia.

When comparing the different glutamate targets (given after the DA denervation), results showed that the target of mGluR5 was superior to all other receptors/channel, in relieving LID without compromising the therapeutic effect of L-DOPA. Prompted by these results, another mGluR5 antagonist fenobam, that has been clinically tested, was evaluated in both rat and monkey model of PD. A more efficient alleviation of LID was achieved with a maximum effect of 70%. Thereby, fenobam represents the most effective “antiglutamatergic” drug so far tested in experimental models of Parkinson's and acts similarly in rat and primate models of LID.



The second half of the thesis evaluates the 5-HT system. In the DA depleted striatum, L-DOPA is primarily taken up and converted to DA, in the residual striatal 5-HT terminals. However, these do not have an autoregulatory machinery for DA release, and causes excessive DA release as a risk factor for dyskinesia. Here, a new mechanism of maladaptive plasticity induced by chronic L-DOPA treatment was revealed. Analysis of rat and monkey models of LID and post-mortem tissue from PD patients consistently showed a positive association between striatal 5-HT fibre density and the severity of LID. This growth-promoting effect was paralleled with a greater stimulus-evoked DA release in dyskinetic animals compared to saline controls.

Taken together, a maladaptive plasticity of 5-HT fibres in the striatum, could be seen as a susceptibility factor for the development of LID. Moreover, it could provide a biomarker for LID.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Parkinsons sjukdom är en av våra vanligaste ålderssjukdomar i Sverige och drabbar en procent av befolkningen över 50 år. De karaktäristiska symptomen: skakningar, långsamma rörelser och stelhet orsakas i huvudsak av en förlust av nervceller som producerar signalsubstansen dopamin i hjärnan. Den mest effektiva behandlingen är L-DOPA, som i hjärnan omvandlas till dopamin. L-DOPA verkar mycket effektivt under de första behandlingsåren men orsakar hos de allra flesta patienter på sikt svåra komplikationer i form av dyskinesier. Dessa ter sig som onormala, ofrivilliga rörelser likt spasmer och innebär om de blir grava ett stort funktionshinder. Orsaken till dyskinesierna är ännu inte helt klarlagda.

Jag har i min avhandling undersökt två system: glutamat och serotonin, som båda tros spela viktig roll vid uppkomsten av biverkningarna. Med hjälp av antagonister till receptorer på celler kan man inhibera cellerna och desras system. Sådana antagonister, till t.ex. glutamatreceptorer, skulle tillsammans med L-DOPA kunna utgöra en bättre behandling för patienter med betydligt mindre eller helt utan dyskinesier.

I en beprövad råttmodell för Parkinsons förloras dopamincellerna i hjärnan efter en injektion av ett cellspecifikt gift. I sådan råttmodell har jag i avhandlingens första del, jämfört effekterna av olika antagonister till glutamatsystemet. Djuren behandlades under ett par veckor med L-DOPA tillsammans med en av de olika antagonisterna. Råttornas grad av dyskinesi samt den positiva (terapeutiska) effekten av L-DOPA mättes med beteendetester. Resultaten visade att djur som behandlades med L-DOPA tillsammans med en antagonist till receptorn metabotrof glutamat receptor 5 (mGluR5), hade mindre dyskinesi än de djur som behandlats med andra antagonister eller endast L-DOPA. För att föra denna upptäckt närmare klinisk relevans provades även en kliniskt testad mGluR5-antagonist fenobam. Fenobam gav tillsammans med L-DOPA en förlängd terapeutisk effekt med upp till 70% minskade dyskinesier i både rått- och apmodell av sjukdomen. Även en annan antagonist till glutamatsystemet som specifikt blockerar s.k. kalciumkanaler kunde minska på dyskinesierna i råtta, men endast om antagonisten gavs i ett tidigt stadium av den Parkinsonliknande skadan. Detta eftersom antagonisten då kunde förhindra skadliga cellförändringarna i hjärnan.

I den andra delen av avhandlingen har jag undersökt serotoninsystemet. Parkinsons sjukdom orsakar även en mindre förlust av nervceller som producerar serotonin. I en omfattande studie på råtta och apa liksom analys av hjärnvävnad från avlidna Parkinsonpatienter, visade vi för första gången att dyskinesi är kopplat till en högre densitet av serotonincellers utskott. L-DOPA-behandling orsakade en tillväxt och förgrening av dessa utskott i hjärnan. En sådan tillväxt kan gynna dyskinesier genom att leda till en förhöjd och skadlig frisättning av dopamin i hjärnan efter en L-DOPA administration. Även om hög serotoninhalt i hjärnan kan vara godartad vid t.ex. depression, visar min avhandling att den vanligaste och mest effektiva behandlingen för Parkinsons sjukdom (L-DOPA) leder till en ökad tillväxt av serotoninceller som i sin tur utgör en stor riskfaktor för dyskinesi.

Sammantaget visar denna avhandling potentiella framtida mediciner som tillsammans med L-DOPA kan ge en bättre behandling för Parkinsonspatienter. Både fenobam (mGluR5-antagonisten) och isradipin (som blockerar kalciumkanaler) är dessutom redan testade i människa. Medan isradipine endast borde verka när den ges ett tidigt skede av sjukdomen verkar fenobam ha en positiv effekt även när Parkinsons fortskridit. Vidare visar denna avhandling på en ny patologisk förändring av serotoninsystemet efter kronisk L-DOPA-behandling. Denna förändring kan ses som en viktig riskfaktor för komplikationerna och bör beaktas vid behandlingen.

Förhoppningsvis kan vi i framtiden hitta lämpligare behandlingar så att fler Parkinsonspatienter kan få ett bra liv trots Parkinson, eller som för en drabbad utryckte det ”ett bättre liv trots Parkinsons”.

• author: Rylander, Daniella
• supervisor: Angela Cenci Nilsson; Flora Mella
• opponent: Prof. Morelli, Micaela, Department of Toxicology, Unit of Pharmacology and Pharmacognosy, University of Cagliari
• organization: Basal Ganglia Pathophysiology (research group); MultiPark: Multidisciplinary research focused on Parkinson´s disease
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurosciences; Basic Medicine; Medical and Health Sciences
• keywords: Parkinson's disease, Dyskinesia, L-DOPA, 6-OHDA rat model, MPTP monkey model, glutamate, serotonin, DA., 5-HT
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:91
• pages: 100 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenbergs Neuroscience Center, Lund, Sweden
• defense date: 2010-09-17 01:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-07-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: e28c0f4c-ed85-41d1-95df-cbdd26332a55 (old id 1659459)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:27:46
• date last changed: 2019-05-22 03:19:00