Photodynamic Therapy utilizing Interstitial Light Delivery Combined with Spectroscopic Methods

Abstract

Since cancer continues to plague humanity there is large need for development of modalities for both diagnosis and therapy. Most of the currently available methods suffer from serious disadvantages. The treatments, e.g. ionising radiation, chemotherapy, surgery, may themselves induce malignancies or the patient may be physically impaired for a longer period of time.



The work presented aims at developing equipment and methods that use light for both detection and treatment of various malignant or pre-malignant conditions. Fundamental knowledge on the interaction between light and tissue is required in order to develop models for the light distribution in tissue. Therefore, basic properties of light-tissue interaction, like refractive index, absorption, scattering, and scattering anisotropy, are introduced. How the physiological status of the tissue affects these properties are discussed.



Utilizing the differences in the fluorescence spectra emitted by healthy and malignant tissues, when irradiated with visible light, it is possible to detect and delineate certain lesions. The contrast between diseased and healthy tissue can be further enhanced with the use of a fluorescence tumour marker. The evolution of these tumour markers has been fuelled by the fact that many tumour markers also can be utilized for light therapy. The modality is called photodynamic therapy (PDT) and has now been clinically approved for the treatment of several conditions. The possible indications for this type of treatment are generally limited to thin superficial lesions due to the limited penetration of the light in tissue.



The work presented in this thesis mainly relates to overcoming the limited light penetration by leading the light through multiple optical fibres inserted into the tumour. In this way both embedded tumour and/or thick tumours could be an indication for this modality. In addition to that the fibres are used to collect information about relevant parameters of therapeutic interest.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Redan för 5000 år sedan i det antika Egypten användes ljus för att behandla vissa hudåkommor. Denna bortglömda kunskap återupptäcktes i början av förra seklet men fick inget riktigt genomslag. De senare årtiondenas framsteg inom kemi och fysik har återigen gjort ljusbehandling av sjukdomar högintressant. Speciellt upptäckten av lasern på 1960-talet har gjort att tillämpningarna av ljus inom många medicinska områden fått ett kraftigt uppsving de senaste 20 åren. Denna avhandling handlar om att vidareutveckla en typ av metod för att hitta och bota cancer med hjälp av en tumörselektiv, ljuskänslig medicin som aktiveras med synligt ljus från t.ex. en laser. Utrustning för detta har utvecklats främst i Lunds Universitets regi men numera även i bolagsform, då under namnet SpectraCure.



Låt kroppen själv peka ut tumören!



På våra sjukhus hittar man numera lasrar på nästan alla avdelningar. För det mesta utnyttjas bara laserns egenskap att ge intensivt ljus för att skära eller bränna bort vävnad och samtidigt koagulera de blodkärl den skär igenom, likt en blödningsfri kniv. På senare tid har andra egenskaper gjort den idealisk även för behandlingar där den fungerar som katalysator i kemiska processer, så kallade fotokemiska processer. Vid dessa fotokemiska processer kan man på ett effektivt sätt utnyttja skillnader mellan friska celler och tumörceller för att låta lasern dels peka ut var tumören finns, och dels döda sjuka celler, samtidigt som man skonar omgivande friska celler. Det finns många olika ämnen som har någon egenskap som gör att de ansamlas mer i tumörceller än i friska celler.



Ett ämne som ger upphov till en sådan typ av ansamling är aminolevulinsyra (ALA) en aminosyra som är ett förstadium till hemoglobin (eller haem), det syretransporterande färgämnet i röda blodceller. Alla celler i kroppen tillverkar hemoglobin i högre eller lägre grad i den så kallade haemcykeln. Processerna i haemcykeln sker relativt snabbt (ca en timme) utom det sista, långsamma, steget som tar cirka ett dygn. Detta sista steg består i att protoporfyrin IX (PpIX), som bildats ur ALA, binder järn till sig och blir haem och senare hemoglobin. Den generellt stegrade aktiviteten i tumörceller gör att dessa har en accelererad haemcykel jämfört med liknande friska celler. Genom att då ge patienten ALA och sedan vänta några timmar så får man en ungefär tre gånger högre koncentration av PpIX i tumörcellerna än i friska celler.



PpIX är ett ljuskänsligt ämne som vid belysning fluorescerar d.v.s. utsänder karakteristiskt ljus med en annan färg än den färg det belyses av. I fallet med PpIX får man en kraftig röd fluorescens (våglängd 635 nanometer) vid belysning med blått ljus (våglängd 405 nanometer). Om ett misstänkt område på en cancerpatient som tidigare fått ALA belyses det sättet kommer sjuk vävnad att avge mer rött ljus är frisk vävnad. På så sätt kan man avgränsa tumören på ett sätt som inte är möjligt med blotta ögat.



Självreglerande och intelligent ljusterapi



En annan gynnsam egenskap hos PpIX är att det är fotokemiskt aktivt. Vid belysning med rött ljus (av samma färg som fluorescensljuset) kommer PpIX att reagera med syret i cellerna och olika typer av fria radikaler. Dessa fria radikaler är starkt reaktiva och förstör i princip det första de stöter på. Detta sker vanligtvis inom den cell där de skapades, och vid tillräcklig hög koncentration kommer cellen att dödas. Återigen utnyttjar man alltså att det finns en större andel PpIX i cancercellerna, som därigenom kommer att lida större skada av ljuset än de intilliggande, friska cellerna. I den här processen bryts även PpIX ner, samtidigt som syret återgår till vanligt ofarligt syre. Hela processen blir därmed också självreglerande. Metoden heter fotodynamisk terapi (PDT eng. Photodynamic therapy) och har tre kritiska faktorer: halten av PpIX, syresättningen i tumören och mängden behandlingsljus.



Metodens för- och nackdelar



PDT kan med fördel användas på områden där det är viktigt att inte skada frisk vävnad av kosmetiska och medicinska skäl, till exempel i ansiktet eller på genitalierna. Metoden har ett snabbt läkningsförlopp (några veckor), och det går inte att överbehandla (som i fallet med behandling med radioaktiva preparat) utan behandlingen kan upprepas så många gånger man behöver.



Patienten kan enkelt ges ALA antingen oralt (utblandat i juice), intravenöst eller utblandat i en kräm som smörjs in direkt på tumörområdet. Jämfört med traditionella cancerbehandlingar som kirurgi, radioaktiv strålning eller cellgifter orsakar metoden väsentligt mindre obehag för patienten. Även för personalen är metoden relativt okomplicerad och kräver bara ögonskydd. Den här typen av behandling sker regelbundet på ett flertal sjukhus i Sverige idag.



Metoden orsakar en lätt till måttlig smärta under de 5 till 10 minuter själva ljusbehandlingen tar, men det kan enkelt mildras genom att badda området med lite kallt vatten. En större nackdel är då behandlingsljusets begränsade inträngning i vävnad. För det röda behandlingsljuset räknar man ett effektivt behandlingsdjup på cirka 3 millimeter i vävnad. För det blåa detektionsljuset är samma siffra bara några tusendels millimeter! Detta begränsar användningsområdena för PDT till tunna och ytliga tumörer. Det kan även vara olämpligt att behandla vävnad som har naturligt hög produktion av hemoglobin som till exempel benmärg, lever och mag-tarmkanalen.



Interstitiell PDT enligt Lundamodellen



Ett sätt att komma runt problemet med att man bara kan behandla ytliga tumörer, skulle kunna vara att leda behandlingsljuset in i tumören via en optisk fiber som sticks ner i tumören, så kallad interstitiell PDT. Då skulle man kunna behandla en volym på cirka tre millimeter i radie kring fiberspetsen. Genom att sedan flytta runt fibern eller använda sig av flera fibrer skulle man kunna behandla både tjocka tumörer och tumörer som inte ligger ytligt. Interstitiell PDT förekommer i enstaka fall vid ett fåtal sjukhus i världen. Vi har inom gruppen arbetat ett flertal år med att tillverka utrustning som bygger på att man använder sig av flera fibrer där man kan använda fibrerna för att ömsom behandla tumören och ömsom mäta ljuset från omgivande fibrer. På så sätt kan man ta hänsyn till om ljusflödet i tumören skulle ändras drastiskt på grund av till exempel en blödning och då korrigera behandlingstiden. Man kan även mäta syresättningen igenom tumören på liknande sätt. Syresättningen är ju en kritisk faktor i behandlingen: Ingen syresättning – inga syreradikaler – ingen behandling. Om man dessutom mäter fluorescensen från PpIX via fibrerna har man kontroll på de tre kritiska faktorerna i behandlingen: PpIX-halten, syresättningen och mängden behandlingsljus.



Kommersiell vidareutveckling



Lunds Universitets Utvecklingsbolag (LUAB) vände sig under hösten 2002 till Karolinska Innovations AB (KIAB) för att se om man kunde samarbeta runt den utvecklade teknologin. Resultatet blev att LUAB och KIAB tillsammans med oss forskare bildade SpectraCure AB. Genom företaget utvecklas behandlingsstrategier för patienter med vissa typer av cancersjukdomar. På sikt skulle denna typ av behandling kunna bidra till ökad effektivitet i sjukvården med färre behandlingar och samtidigt erbjuda en säker och kontrollerad behandling med interaktiv återkoppling för bl.a. ljusdos-beräkningar. För närvarande pågår de första, mellan SpectraCure och Lunds Universitet, gemensamma kliniska behandlingarna på Universitetssjukhuset i Lund.

• author: Soto Thompson, Marcelo
• supervisor: Stefan Andersson-Engels
• opponent: Prof Lilge, Lothar, Canada
• organization: Atomic Physics
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Atom and Molecular Physics and Optics
• keywords: onkologi, Cytologi, cancerology, oncology, Cytology, fiber optics, dosimetry, spectroscopy, tissue optics, laser-induced fluorescence, medical laser systems, Laserteknik, cancer, photodynamic therapy, interstitial, Laser technology, Fysicumarkivet A:2004:Soto Thompson
• in: Lund Reports in Atomic Physics
• volume: LRAP-331
• pages: 220 pages
• defense location: Room B, Department of Physics, Sölvegatan 14, Lund Institute of Technology
• defense date: 2004-11-19 13:15:00
• ISSN: 0281-2762
• ISBN: 91-628-6290-1
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: 1. Soto Thompson, M., Gustafsson, L., Pålsson, S., Bendsoe, N., Stenberg, M., af Klinteberg, C., Andersson-Engels, S. and Svanberg, K., Photodynamic therapy and diagnostic measurements of basal cell carcinomas using esterified and non-esterified δ-aminolevulinic acid, J. Porphyrines Phthalocyanines, 5, 147-153 (2001).; 2. Pålsson, S., Gustafsson, L., Bendsoe, N., Soto Thompson, M., Andersson-Engels, S. and Svanberg, K., Kinetics of the superficial perfusion and temperature in connection with photodynamic therapy of basal cell carcinomas using esterified and non-esterified 5-aminolevulinic acid, Br. J. Dermatol., 148, 1179-1188 (2003).; 3. Soto Thompson, M., Johansson, T., Pålsson, S., Andersson-Engels, S., Svanberg, S., Bendsoe, N., Stenram, U., Svanberg, K., Spigulis, J., Derjabo, A. and Kapostins, J., Photodynamic therapy of basal cell carcinoma with multi-fibre contact light delivery, Submitted (2004).; 4. Pålsson, S., Gustafsson, L., Stenram, U., Soto Thompson, M., Svanberg, S., Svanberg, K. and Andersson-Engels, S., Estimation of the protoporphyrin IX photodynamic threshold dose, Submitted (2003).; 5. Stenberg, M., Soto Thompson, M., Johansson, T., Pålsson, S., af Klinteberg, C., Andersson-Engels, S., Stenram, U., Svanberg, S. and Svanberg, K., Interstitial photodynamic therapy - Diagnostic measurements and treatment in malignant experimental rat tumours, in Optical Biopsy and Tissue Optics, eds. Bigio, I.J., Mueller, G.J., Puppels, G.J., Steiner, R.W., and Svanberg, K., Proc. SPIE, vol. 4161, 151-157 (2000).; 6. Johansson, T., Soto Thompson, M., Stenberg, M., af Klinteberg, C., Andersson-Engels, S., Svanberg, S. and Svanberg, K., Feasibility study of a novel system for combined light dosimetry and interstitial photodynamic treatment of massive tumors, Appl. Opt., 41, 1462-1468 (2002).; 7. Soto Thompson, M., Johansson, A., Johansson, T., Andersson-Engels, S., Bendsoe, N., Svanberg, K. and Svanberg, S., Clinical system for interstitial photodynamic therapy with combined on-line dosimetry measurements, Submitted (2004).; 8. Pålsson, S., Stenram, U., Soto Thompson, M., Vaitkuviene, A., Poskiene, V., Ziobakiene, R., Oyama, J., Bendsoe, N., Andersson-Engels, S., Svanberg, S. and Svanberg, K., Methods for detailed histopathological investigation and localisation of cervical biopsies to improve the interpretation of autofluorescence data, Submitted (2003).; 9. Gustafsson, U., McLaughlin, E., Jacobson, E., Håkansson, J., Troy, P., DeWeert, M.J., Pålsson, S., Soto Thompson, M., Svanberg, S., Vaitkuviene, A. and Svanberg, K., Fluorescence and reflectance monitoring of human cervical tissue in vivo - A case study, in Spectral imaging: Instrumentation, applications, and analysis II, eds. Levenson, R.M., Bearman, G.H., and Mahadevan-Jensen, A., Proc. SPIE vol. 4959, 100-110 (2003).; 10. DeWeert, M.J., Oyama, J., McLaughlin, E., Jacobson, E., Håkansson, J., Bignami, G.S., Gustafsson, U., Troy, P., Poskiene, V., Kriukelyte, K., Ziobakiene, R., Vaitkuviene, A., Pålsson, S., Soto Thompson, M., Stenram, U., Andersson-Engels, S., Svanberg, S. and Svanberg, K., Analysis of the spatial variability in hyperspectral imagery of the uterine cervix in vivo, in Spectral imaging: Instrumentation, applications, and analysis II, eds. Levenson, R.M., Bearman, G.H., and Mahadevan-Jensen, A., Proc. SPIE vol. 4959, 67-76 (2003).
• id: e368cdd9-9c42-41dc-9471-94355f576a65 (old id 467526)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:05:57
• date last changed: 2019-05-21 17:55:30