Impact of Lifestyle, Hormones, and Genes on Breast Cancer

Abstract

Approximately 7000 women are diagnosed and 1500 women die from breast cancer in Sweden every year.

The aim of this thesis was to study the interplay of polymorphisms, hormone levels, lifestyle, and the use of concomitant medication in relation to risk and prognosis in two cohorts: one composed of young healthy women from high-risk breast cancer families and the other of breast cancer patients from the general population.



In paper I and II, testosterone levels were lower in current oral contraceptive (OC) users than in non-users in most women. However, the AR GGC (S/S) genotype and rare AR variant diplotypes were associated with higher testosterone levels during OC use. The GGC (S/S) genotype, but not rare variant AR diplotypes was associated with incident breast cancer, irrespective of the BRCA1/2 mutation status. Since higher testosterone levels may be a risk factor for breast cancer, OC use may increase breast cancer risk among women with the GGC (S/S) genotype or the rare variant AR diplotypes.



In paper III, post-lactational prolactin levels were determined by breast-feeding duration of the first child and not simply by the first full-term pregnancy. Since prolactin modifies the risk for breast cancer, adequate counseling in favor of breast-feeding is essential.



In paper IV, 21.3 % of patients used biologically based complementary and alternative medicine (CAM) preoperatively, and 38.8 % reported the use of CAM during at least one visit. CAM use was associated with certain patient characteristics, such as antidepressant and alcohol use, and with tamoxifen treatment, but not with tumor characteristics or early breast cancer events. CAM use may cause clinically significant drug interactions and it is therefore of clinical interest to identify potential CAM users.



In paper V, antidepressant use was associated with an over three-fold increased risk and potent CYP2D6 inhibitors with a five-fold increased risk of early breast cancer events among tamoxifen-treated patients with invasive ER positive tumors. Antidepressant use, but not CYP2D6 genotype, was associated with premature tamoxifen cessation. Antidepressant and CYP2D6 inhibitor use, but not CYP2D6 genotype alone or in combination with CYP2D6 inhibitors, predicted five-year disease-free survival in a large prospective cohort of tamoxifen-treated patients.



In conclusion, lifestyle and genetic polymorphisms that modify hormone levels and treatment response may play an important role in breast cancer.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor i Sverige. Årligen drabbas 7000 kvinnor i Sverige och cirka 1500 kvinnor dör av sin sjukdom. Bröstcancer uppkommer genom ett samspel mellan livsstil, miljö och gener. En kvinna som har en förstagradssläkting (t.ex. syster, mor) med bröstcancer har ungefär dubbelt så stor risk att drabbas av bröstcancer jämfört med en kvinna, som inte har en förstagradsläkting med bröstcancer. Olika typer av mutationer och genetiska varianter, s.k. polymorfier, bidrar till ökad bröstcancerrisk i varierande utsträckning. En mutation i en av bröstcancergenerna, BRCA1 eller BRCA2, innebär upp till 80% livstidsrisk för bröstcancer. BRCA1/2-mutationer är dock ovanliga. Hos de flesta högriskbröstcancerfamiljer med många bröstcancerfall, som även följer ett känt nedärvningsmönster, hittar man trots allt ingen BRCA1 eller BRCA2 mutation. I dessa familjer tror man att bröstcancer beror på samverkan mellan olika vanliga genetiska varianter (polymorfier) och en viss livsstil.



Kända livsstilsfaktorer, som påverkar bröstcancerrisken är t.ex. reproduktiva faktorer: tidig ålder vid första mens och hög ålder vid sista mens ökar risken, medan fullgången graviditet speciellt i ung ålder, samt lång amningstid minskar risken. Användning av p-piller och hormonbehandling mot övergångsbesvär ökar risken för vissa kvinnor. Dessa faktorer är kopplade till hormonnivåer i kroppen och bröstens utveckling. Hormoner, som påverkar bröstets utveckling, har betydelse även för bröstcancer. Flera hormoner har kopplats till bröstcancer och några av dessa är det kvinnliga hormonet östrogen, det manliga hormonet testosteron (ett androgenhormon), och amningshormonet prolaktin. Dessa hormoner binder till sina receptorer (östrogen-, androgen-, och prolaktinreceptorer) för att utöva sina effekter i kroppen.



Bröstcancerbehandling bestäms av prognostiska och prediktiva faktorer. Prognosen beskriver bröstcancerns naturalförlopp och är god för de flesta patienterna, ca två tredjedelar av patienterna botas med bara operation. De flesta patienter erhåller dock ytterligare behandling efter operationen, för att döda oupptäckta cancerceller i kroppen. Prediktiva faktorer är egenskaper, som förutsäger möljigheten att en viss typ av tilläggsbehandling ska fungera. Det är dock inte bara tumörens egenskaper, som förutsäger om en viss behandling fungerar, utan även patientens egenskaper. Polymorfier i gener som kodar för enzymer involverade i läkemedelsämnesomsättning kan resultera i ett enzym som inte fungerar normalt. Exempelvis ett icke-fungerande CYP2D6, ett nyckelenzym i aktiveringen av det vanliga bröstcancerläkemedlet tamoxifen, kan resultera i att patienten inte har nytta av sin tamoxifenbehandling. Andra mediciner, såsom naturläkemedel eller antidepressiva, som patienten tar samtidigt med bröstcancerbehandlingen kan minska effekten av bröstcancermedicinen. Många patienter får återfall i sin sjukdom trots att de får och tar sin behandling. Ännu så länge tar man i Sverige inte hänsyn till patientens genetiska egenskaper när man väljer tilläggsbehandling, vilket beror på att kunskap saknas inom området.



I denna avhandling har jag studerat hur samspelet mellan hormoner, genetiska varianter och livsstil påverkar bröstcancerrisken och risken att få återfall i sin sjukdom. Två olika grupper av kvinnor har studerats i denna avhandling. HJH-studien består av 269 unga kvinnor utan bröstcancer som tillhör familjer med hög risk för bröstcancer. BC blodstudien består av bröstcancerpatienter från befolkningen, som kommer till sin första operation i Lunds universitetssjukhus eller Helsingborgs lasarett. Deltagare i båda studierna har lämnat blodprover och fyllt i enkäter med frågor om olika livsstilsfaktorer, såsom användning av p-piller, antal barn, amningstid (HJH-studien) samt användning av antidepressiva och naturläkemedel (BC blod-studien). Blodproverna har använts för analyser av polymorfier i genen som kodar för androgenreceptorn samt i en gen som kodar för CYP2D6 enzymet. HJH-studien användes i arbete I, II och III och BC blodstudien användes i arbete IV och V.



I arbete I och II, undersöktes hur polymorfier i androgenreceptorn var kopplade till androgenhormonnivåer och hur nivåerna påverkades av p-pilleranvändning. Hos de flesta kvinnor som åt p-piller, var androgenhormonnivåerna lägre jämfört med kvinnor som inte åt p-piller. Två normalvarianter i androgenreceptorgenen var kopplade till högre testosteronnivåer hos kvinnor som åt p-piller. En av dessa var kopplad till högre bröstcancerrisk.



I arbete III, undersöktes hur amningslängd och den självrapporterade mjölkproduktionen var kopplade till prolaktinnivåer. Ju längre en kvinna hade ammat sitt första barn, desto lägre var prolaktinnivåerna. Kvinnor som uppfattade sin mjölkproduktion som otillräcklig hade högre prolaktinnivåer. Amning av ytterligare barn påverkade inte prolaktinnivåerna. Eftersom höga prolaktinnivåer ökar risken för bröstcancer, bör alla kvinnor uppmuntras att amma så länge som möjligt, så länge det inte finns någon medicinsk anledning att inte amma.



I arbete IV undersöktes hur vanligt användning av naturläkemedel var hos bröstcancerpatienter och om den var associerad med kortare sjukdomsfri överlevnad. Naturläkemedelsanvänding var vanligare bland bröstcancerpatienter än bland friska kvinnor i Sverige (rapporterad i en annan studie) och var kopplad till användning av alkohol och antidepressiva samt normalt BMI och rökfrihet. Naturläkemedelsanvändning var inte kopplat till kortare eller längre sjukdomsfri överlevnad.



I arbete V undersöktes dels hur polymorfier i genen som kodar för CYP2D6 enzymet påverkar behandlingsutfallet med tamoxifen, och hur användning av läkemedel som hämmar funktionen av CYP2D6 enzym påverkar behandlingsutfallet med tamoxifen. Antidepressivanvändning var kopplad till större risk för återfall i bröstcancer eller ny bröstcancer hos tamoxifenbehandlade patienter. Polymorfier i CYP2D6-genen var inte kopplade till sämre behandlingsutfall hos tamoxifenbehandlade patienter.



Sammanfattningsvis identifierar avhandlingen genetiska och livsstilsfaktorer som påverkar hormonnivåer hos unga kvinnor från högriskbröstcancerfamiljer och som kan ha betydelse för risken att insjukna i bröstcancer. Avhandlingen identifierar även livsstilsfaktorer, som kan vara kopplade till sämre behandlingsutfall hos bröstcancerpatienter. Dessa fynd, om de bekräftas i flera studier, kan i framtiden bidra till identifiering av kvinnor som har högre risk för bröstcancer vid p-pilleranvändning. Dessa fynd kan även bidra till att kunna ge bättre råd angående livsstilsfaktorer hos bröstcancerpatienter samt ge bättre underlag för terapival.

• author: Hietala, Maria
• supervisor: Helena Jernström; Håkan Olsson; Christian Ingvar
• opponent: Professor Dabrosin, Charlotta, MD, PhD, Professor
• organization: Breastcancer-genetics; EpiHealth: Epidemiology for Health; BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: Breast cancer, BRCA1, BRCA2, androgen receptor, CAG, GGC, polymorphism, htSNP, oral contraceptives, testosterone, breast-feeding, prolactin, premenopausal women, CYP2D, complementary and alternative medicin, antidepressants
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:18
• defense location: The lecture hall of Alwallhuset, Barngatan 2A, Lund, Sweden
• defense date: 2010-04-09 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86443-32-0
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Financial support from: BRO (Bröstcancerföreningarnas riksorganisation), the Mrs. Berta Kamprad's Foundation, the Gunnar Nilsson Foundation, the South Swedish Health Care Region (Region Skåne, ALF), the Lund Hospital Fund, the Swedish Cancer Society, and the Crafoord Foundation.
• id: eb8d6056-f86c-46f3-9155-36bd29d14008 (old id 1578979)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:16:55
• date last changed: 2019-05-21 21:05:51