A Glial Role in the Action of Electroconvulsive Therapy

Abstract

The aim of the current thesis was to investigate glial responses to electroconvulsive seizures (ECS), an animal model of the fast-acting antidepressant treatment electroconvulsive therapy (ECT). Depression, a common and devastating disorder, has in recent years been associated with volumetric changes in prefrontal cortex, hippocampus and amygdala, brain regions known to be implicated in emotional behavior. Post-mortem analysis of brain tissue from depressed patients, have suggested that neuronal and glial pathology, seen both as changes in cellular densities and glial cell loss, may underlie the depression-associated volumetric changes. The observations that depressed patients often display high levels of the stress hormone cortisol, and that elevated levels of cortisol have been linked with both hippocampal volume reductions and depression, have lead to the assumption that cortisol may underlie the volumetric changes seen in depressed patients. Support for this idea is found in preclinical studies showing that corticosterone (the rat homologue to cortisol) induce both depression-like behavior and hippocampal volume reductions. Studies have also shown that high levels of corticosterone suppress the formation of new neurons and glial cells in rat hippocampus. The studies of this thesis demonstrate that the antidepressant treatment modality ECS upregulates glial proliferation and, moreover, opposes the inhibitory effect of corticosterone on glial cell renewal. We also demonstrate that ECS, without inducing reactive gliosis (a hallmark of brain damage), increase glial cell activity. Given that glial cells (by supporting, communicating with and nourishing the surrounding neurons) play a vital role in neuronal network, we hypotehesize that these glial cell responses may, at least in part, be involved in the antidepressant action of ECT.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Depression är en mycket vanlig och allvarlig sjukdom som drabbar ett stort antal människor någon gång i livet. På jakt efter effektiv antidepressiv behandling har forskare inom det medicinska fältet sökt efter biologiska processer kopplade till sjukdomen. På senare tid har ett flertal undersökningar visat att depression leder till förändringar inom vissa områden av hjärnan. Uppmärksammade studier har bland annat visat att deprimerade patienters prefrontala kortex (viktig bl a för målinriktat tänkande, ?säte för personligheten?), hippokampus (viktig för minnesinlagring) och amygdala (hjärnans ångestcentrum) uppvisar mindre volym än normalt. Vad denna volymminskning beror på är fortfarande okänt, men post mortem-studier på patienter som lidit av depression har avslöjat nerv- och gliacellsförändringar i dessa tre hjärnområden. Medan nervcellerna utgör själva stommen av det neuronala nätverket, är gliacellernas huvudsakliga uppgift att stödja och försörja nervcellerna. De nerv- och gliacellsförändringar som ses hos deprimerade patienter har delvis beskrivits som förändringar av cellernas morfologi, men man har även sett att antalet oligodendrocyter (gliaceller som är viktiga för nervcellskommunikation) minskar i både prefrontala kortex och amygdala



Ett flertal studier antyder att ?stresshormonet? kortisol kan ligga bakom de strukturella förändringar som ses vid depression. Ungefär hälften av de patienter som lider av depression har ofta en onormalt hög nivå av kortisol i blodet. Personer som behandlas med kortison (konstgjort kortisol) kan drabbas av depression, och patienter som lider av Cushings sjukdom (kortisolproducerande tumör) får ofta både depressioner och minskad volym av nämnda hjärnområden. Även i djurförsök har man kunnat visa att kortikosteron, råttans motsvarighet till kortisol, leder till volymminskningar och strukturella förändringar i hippokampus. Man har bland annat funnit att kortikosteron minskar nybildningen av neuron (nervceller) och gliaceller i hippokampus.



Elbehandling, eller på fackspråk elektrokonvulsiv terapi (ECT), är en av psykiatrins äldsta och mest effektiva behandlingsmetoder vid svår depression. Även om dess användning stöds av omfattande vetenskaplig dokumentation betraktas ECT fortfarande som en kontroversiell behandling av många, bland annat på grund av vanligt förekommande biverkningar i form av övergående minnestörningar. För att kunna ta fram bättre antidepressiva behandlingsformer har man sökt efter de exakta mekanismerna bakom ECT:s antidepressiva effekt. Idag vet man att ECT leder till en rad förändringar på molekylär nivå. Bland annat har man sett att ECT delvis påverkar samma processer i hjärnan som antidepressiva läkemedel, dvs modulerar signalsubstanser som t ex serotonin och noradrenalin. Intressant nog har undersökningar visat att ECT även påverkar uttrycket av andra substanser såsom neuropeptider och tillväxtfaktorer. Studier gjorda i vårt labb har visat att elektrokonvulsiv stimulering (ECS), en behandling på råtta som efterliknar ECT, flerfaldigt ökar nybildningen av neuron och blodkärlsceller i hippokampus. I samband med dessa undersökningar upptäcktes dessutom att ECS stimulerar nybildning av andra, ?icke-neuronala?, celltyper.



I de två första artiklarna som ingår i avhandlingen har vi karaktäriserat dessa ?icke-neuronala? celler. En stor procent av de celler som nybildades efter ECS i hippokampus och amygdala identifierades såsom kondroitinsulfatproteoglykan NG2-uttryckande gliaceller (NG2+ gliaceller). Denna gliacellstyp är relativ outforskad, men mycket talar för att de NG2-positiva gliacellerna är förstadier till oligodendrocyter. Vi fann även att ECS ökade antalet nybildade mogna oligodendrocyter och mikroglia, den senare en gliacelltyp som antas spela en viktig roll i hjärnans immunförsvar.



I den tredje artikeln använde vi oss av en depressionsmodell där vi, under en vecka, gav höga halter av kortikosteron till råttor (för att efterlikna de höga halter av kortisol som ses hos deprimerade patienter). I linje med tidigare studier, minskade nybildningen av mikroglia, NG2+ gliaceller och mogna oligodendrocyter i hippokampus hos de kortikosteronbehandlade råttorna. När dessa råttor fick ECS-behandling motverkades effekten av kortikosteron och nybildningen av gliacellerna återställdes till normal nivå. I studien fann vi även att ECS ökade volymen av vissa delområden i hippokampus.



Principen för ECT är att genom elektrisk stimulering av hjärnan framkalla ett kortvarigt epileptiskt krampanfall. Eftersom behandlingen på patienter kan ge minnesstörningar, och då man vet att krampanfall vid epilepsi leder till utbredda hjärnskador, ville vi i den fjärde och sista artikeln undersöka om ECS-behandling av råttor kan framkalla hjärnskada. När hjärnan skadas svarar mikroglia, NG2+ gliaceller och astrocyter (gliaceller som reglerar nervcellernas närliggande miljö) med att bli reaktiva. Detta fenomen kallas för reaktiv glios och kännetecknas bland annat av att gliaceller nybildas, ändrar sin morfologi dramatiskt och börjar uttrycka specifika ?reaktiva? markörer. Vår studie visade att gliaceller, som svar på ECS, genomgår en lätt morfologisk förändring, vilket ska ses som tecken på ökad gliacellsaktivitet. Trots den ökade gliacellsaktiviteten fann vi att ECS, i motsatts till epilepsi, varken ökar det ?reaktiva? marköruttrycket eller leder till de morfologiska gliacellsförändringar som man ser vid reaktiv glios. Detta resultat visar att ECS inte leder till någon omfattande cellskada, något som stämmer väl överens med tidigare studier där man inte kunnat påvisa någon celldöd efter ECS.



Artiklarna som ingår i denna avhandling antyder att ECT, en effektiv antidepressiv behandlingsmetod, kan motverka den gliacellspatologi man ser hos deprimerade patienter. Dessutom tyder våra resultat på att behandlingen inte leder till hjärnskada. Genom att studera effekten av stress och antidepressiv behandling kan vi närma oss en förståelse av mekanismerna bakom de förändringar i hjärnan som man funnit hos deprimerade patienter. På sikt kommer detta att kunna leda till säkrare och effektivare behandlingar för depression.

• author: Wennström, Malin
• supervisor: Anders Tingström
• opponent: Dr Cameron, Heather, Bethesda
• organization: Psychiatric Neuromodulation Unit (PNU) (research group)
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Psychiatry
• keywords: Psykiatri, klinisk psykologi, psykosomatik, psychosomatics, clinical psychology, Psychiatry, Hippocampus, Depression, Gliogenesis, Electroconvulsive seizures
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2006:26
• pages: 100 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum, Lund
• defense date: 2006-03-20 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 91-85481-51-3
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Malin Wennström, Johan Hellsten, Christine Ekdahl and Anders Tingström. 2003. Electroconvulsive seizures induce proliferation of NG2-expressing glial cells in adult rat hippocampus Biological Psychiatry, vol 54 pp 1015-1024. Lunds university, faculty of medicine; Malin Wennström, Johan Hellsten and Anders Tingström. 2004. Electroconvulsive seizures induce proliferation of NG2-expressing glial cells in adult rat amygdala. Biological Psychiatry, vol 55 pp 464-471. Lund University, faculty of medicine; Malin Wennström, Johan Hellsten, Joakim Ekstrand, Hanna Lindgren and Anders Tingström. 2006. Corticosterone-induced inhibition of gliogenesis in rat hippocampus is counteracted by electroconvulsive seizures Biological Psychiatry, vol 59 pp 178-186. Lund University, faculty of medicine; M. Wennström, C.T. Ekdahl, L. Jansson and A. Tingström. 2006. Do electroconvulsive seizures induce reactive gliosis? (submitted)
• id: eee2446c-568a-42d7-a968-9cf4b7709114 (old id 546354)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:27:02
• date last changed: 2019-11-19 13:49:55