Studies on the host response to infection in the circulatory system
(2013) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2013:138.- Abstract
- Sepsis is a heterogeneous, dynamic, and complex syndrome caused by interaction between the host and the invading pathogen. It is associated with an overwhelmingly dysregulated immune response, and also immunosuppression. In spite of our improved understanding of the underlying molecular pathology, sepsis still remains a common cause of morbidity and mortality worldwide. This is reflected in the unsatisfying results obtained from numerous clinical sepsis trails and in the fact that there is no sepsis-specific treatment available today. It has been proposed that it is time to reconsider the concept of sepsis and to develop novel approaches to the study of severe infectious diseases.
The main goal of this thesis was to study... (More) - Sepsis is a heterogeneous, dynamic, and complex syndrome caused by interaction between the host and the invading pathogen. It is associated with an overwhelmingly dysregulated immune response, and also immunosuppression. In spite of our improved understanding of the underlying molecular pathology, sepsis still remains a common cause of morbidity and mortality worldwide. This is reflected in the unsatisfying results obtained from numerous clinical sepsis trails and in the fact that there is no sepsis-specific treatment available today. It has been proposed that it is time to reconsider the concept of sepsis and to develop novel approaches to the study of severe infectious diseases.
The main goal of this thesis was to study host-pathogen interactions in the circulatory system. The research strategy pursued consisted of two distinct parts. Firstly, I worked on elucidating individual host-pathogen interaction mechanisms regarding the close crosstalk between coagulation and the innate immune system. Secondly, I used state-of-the art mass spectrometry analysis in order to get a holistic overview of the molecular processes associated with the pathogenesis of sepsis.
In the first two papers, we investigated mechanisms of host-pathogen interaction while focusing on two proteins: tissue factor (TF) and protein C inhibitor (PCI). Paper I showed that soluble M1 protein from Streptococcus pyogenes induces TF expression on monocytes and pro-coagulant activity in whole blood. Paper II demonstrated a novel antimicrobial agent, PCI, and revealed a novel mechanism for how the coagulation system participates in the host defense against bacteria.
In the second part of my thesis work, I used mass spectrometry (MS) to study three different biological systems: an individual cell type, clinical plasma samples, and a mouse infection model. The aim here was to develop a testable system that would enable us to study, modify, and evaluate putative effector molecules involved in the pathogenesis of sepsis. In manuscript III, I used several mass spectrometry-based techniques to study the neutrophil proteome under conditions of health and disease, and thereby identified a neutrophil-derived protein abundance pattern in plasma samples from sepsis patients. In manuscript IV, I used SWATH-MS to generate a digital compendium of data from blood plasma samples at different stages of sepsis. This study had two important novel contributions: a deep proteome map of plasma protein dynamics during severe infections and a valuable digital data resource for future sepsis research. In manuscript V, we set out to determine the dynamic changes in protein expression in mouse plasma during severe infection and compared the results to those in human sepsis plasma, with a view to facilitating transfer and interpretation of experimental observations between the two biological systems.
The two research strategies used in this thesis were complementary, since the first part provided molecular details of individual biological mechanisms and the other part gave an integrated molecular overview of many separate biological events. The use of mass spectrometry-based techniques allows us to study and integrate information from in-vitro experiments, in-vivo model systems, and clinical observations. The work described in this thesis has hopefully laid the foundation for a resource that may facilitate and improve future research on sepsis. (Less) - Abstract (Swedish)
- Popular Abstract in Arabic
Vårt immunförsvar är fantastiskt. Dagligen exponeras vi för bakterier, virus och andra sjukdomsalstrande mikroorganismer och i allra flesta fall besegrar vårt immunförsvar detta hot utan problem. I sällsynta fall uppstår det dock en situation då bakterier lyckas undvika vårt initiala immunförsvar, sprids i kroppen och orsakar blodförgiftning (sepsis). Vid detta tillstånd kommer vårt mycket potenta immunförsvar att överreagera vilket kan få fatala konsekvenser för individen. Sepsis orsakas således av en komplex interaktion mellan vårt immunförsvar och bakterier, där unika egenskaper hos båda aktörer påverkar sjukdomsförloppet. Det är framför allt interaktionen mellan värd och bakterier samt... (More) - Popular Abstract in Arabic
Vårt immunförsvar är fantastiskt. Dagligen exponeras vi för bakterier, virus och andra sjukdomsalstrande mikroorganismer och i allra flesta fall besegrar vårt immunförsvar detta hot utan problem. I sällsynta fall uppstår det dock en situation då bakterier lyckas undvika vårt initiala immunförsvar, sprids i kroppen och orsakar blodförgiftning (sepsis). Vid detta tillstånd kommer vårt mycket potenta immunförsvar att överreagera vilket kan få fatala konsekvenser för individen. Sepsis orsakas således av en komplex interaktion mellan vårt immunförsvar och bakterier, där unika egenskaper hos båda aktörer påverkar sjukdomsförloppet. Det är framför allt interaktionen mellan värd och bakterier samt kroppens kraftfulla immunförsvar som är associerat med blodförgiftning, som jag har studerat i min avhandling.
Under min avhandlingstid har jag använt mig av två olika tillvägagångssätt för att studera sepsis, vilket har resulterat i 5 delarbeten.I de första två delarbetena har jag studerat individuella molekylära mekanismer involverade i värd-bakterie interaktion med primärt fokus på kopplingen mellan koagulationssystemet och vårt immunförsvar. Koagulationsrubbningar är en vanlig komplikation vid invasiva infektionssjukdomar och i delarbete I har jag undersökt om huruvida ett ytprotein (M1 protein) från bakterien streptokocker (Streptococcus pyogenes) kan påverka vårt koagulationssystem. Resultaten visar att M1 proteinet har förmågan att aktivera monocyter (en sorts vit blodkropp) så att de uttrycker proteinet Tissue factor (TF) på cellytan. TF aktiverar i sin tur koagulationssystemet så att blodet koagulerar. Resultaten antyder således att M1 proteinet kan bidra till de koagulationsrubbningar som är associerade med blodförgiftning.
I det andra delarbetet har jag undersökt hur koagulationssystemet deltar i försvaret mot bakterier. Protein C inhibitor (PCI) är involverat i koagulationssystemet och kan förhindra att blodet koagulerar. I delarbete II påvisas en ny funktion för PCI, nämligen dess förmåga att döda bakterier genom att perforera bakteriens cellvägg. Resultaten visar också att PCI anrikas vid en infektionshärd vilket pekar på att proteinet har en viktig roll i vårt immunförsvar.
Vid sepsis överreagerar immunförsvaret. Detta är ett komplicerat och mycket farligt tillstånd som involverar många olika aktörer i immunförsvaret vid olika tidpunkter under sjukdomsförloppet. I delarbeten III-V har jag använt mig av en kombination av olika masspektrometriska metoder för att studera och analyser det komplexa molekylära samspelet som sker när immunförsvaret blir ”överaktiverat”. Med masspektrometri kan man analysera och kvantifiera många protein samtidigt.
I delarbete III har jag studerat neutrofiler som är kroppens vanligaste vita blodkropp. Neutrofilen spelar en viktig roll både i vårt immunförsvar och vid sjukdomsutvecklingen av blodförgiftning. Med masspektrometriska analyser har jag kvantitativt kartlagt vilka protein som utsöndras när neutrofilen aktiveras samt studerat hur mycket av dessa proteiner som uttrycks vid blodförgiftning. Denna information är potentiellt viktigt för att förstå neutrofilens molekylära bidrag till sjukdomsutvecklingen av sepsis.
I delarbete IV har jag använt mig av en nyutvecklad masspektrometrisk analysmetod (SWATH-MS) för att undersöka blodets molekylära sammansättning och hur detta förändras under ett infektionsförlopp. Med SWATH-MS så karaktäriseras först proteininnehållet i det biologiskt material och därefter digitaliseras information och förvaras i ett digitalt bibliotek. I mitt arbete kommer således det digitala biblioteket representerar det molekylära samspelet som sker i blodet vid sepsis. Då informationen är sparad digitalt ger det möjligheten att återvända till det digitala biblioteket och studera det protein man är intresserad av. Detta skapar möjligheter att integrera tidigare och framtida experimentella observationer inom sepsisforskning. Detta skapar en fantastisk möjlighet att integrera föregående och framtida experimentella observationer inom sepsisforskning.
I det femte och sista delarbetet har jag studerat proteinuttrycket i musblod och analyserat hur detta förändras vid infektionssjukdomar. Jag har därefter jämfört resultatet med människa. Djurstudier utgör en viktig del inom grundforskning men det finns skillnader mellan olika arter vilket försvårar tolkningen av experimentell data. Intentionen med det sista delarbetet är att kartlägga likheter och skillnader på molekylärnivå mellan människa och mus. Förhoppningsvis kan denna information vara till hjälp för framtida forskningsarbeten.
Sammantaget belyser denna avhandling det komplexa samspelet mellan värd och bakterie och förhoppningsvis bidrar det till en ökad förståelse för denna process. Kombinationen av olika masspektrometriska analysmetoder för att studera sepsis är ett nytt tillvägagångsätt. Förhoppningsvis kommer det kunna underlätta och i slutändan förbättra forskningsfältet inom sepsis. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/4173950
- author
- Malmström, Erik LU
- supervisor
-
- Heiko Herwald LU
- Oonagh Shannon LU
- opponent
-
- van Strijp, Jos, Department of Medical Microbiology, UMC Utrecht
- organization
- publishing date
- 2013
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- in
- Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
- volume
- 2013:138
- pages
- 69 pages
- publisher
- Division of Infection Medicine
- defense location
- Belfragesalen D1539a, BMC, Klinikgatan 32, Lund
- defense date
- 2013-12-13 13:00:00
- ISSN
- 1652-8220
- ISBN
- 978-91-87651-13-7
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- f54cb40c-7be6-4a5e-bb41-a97232437e7d (old id 4173950)
- date added to LUP
- 2016-04-01 13:36:55
- date last changed
- 2023-04-18 20:32:56
@phdthesis{f54cb40c-7be6-4a5e-bb41-a97232437e7d,
abstract = {{Sepsis is a heterogeneous, dynamic, and complex syndrome caused by interaction between the host and the invading pathogen. It is associated with an overwhelmingly dysregulated immune response, and also immunosuppression. In spite of our improved understanding of the underlying molecular pathology, sepsis still remains a common cause of morbidity and mortality worldwide. This is reflected in the unsatisfying results obtained from numerous clinical sepsis trails and in the fact that there is no sepsis-specific treatment available today. It has been proposed that it is time to reconsider the concept of sepsis and to develop novel approaches to the study of severe infectious diseases.<br/><br>
The main goal of this thesis was to study host-pathogen interactions in the circulatory system. The research strategy pursued consisted of two distinct parts. Firstly, I worked on elucidating individual host-pathogen interaction mechanisms regarding the close crosstalk between coagulation and the innate immune system. Secondly, I used state-of-the art mass spectrometry analysis in order to get a holistic overview of the molecular processes associated with the pathogenesis of sepsis. <br/><br>
In the first two papers, we investigated mechanisms of host-pathogen interaction while focusing on two proteins: tissue factor (TF) and protein C inhibitor (PCI). Paper I showed that soluble M1 protein from Streptococcus pyogenes induces TF expression on monocytes and pro-coagulant activity in whole blood. Paper II demonstrated a novel antimicrobial agent, PCI, and revealed a novel mechanism for how the coagulation system participates in the host defense against bacteria. <br/><br>
In the second part of my thesis work, I used mass spectrometry (MS) to study three different biological systems: an individual cell type, clinical plasma samples, and a mouse infection model. The aim here was to develop a testable system that would enable us to study, modify, and evaluate putative effector molecules involved in the pathogenesis of sepsis. In manuscript III, I used several mass spectrometry-based techniques to study the neutrophil proteome under conditions of health and disease, and thereby identified a neutrophil-derived protein abundance pattern in plasma samples from sepsis patients. In manuscript IV, I used SWATH-MS to generate a digital compendium of data from blood plasma samples at different stages of sepsis. This study had two important novel contributions: a deep proteome map of plasma protein dynamics during severe infections and a valuable digital data resource for future sepsis research. In manuscript V, we set out to determine the dynamic changes in protein expression in mouse plasma during severe infection and compared the results to those in human sepsis plasma, with a view to facilitating transfer and interpretation of experimental observations between the two biological systems.<br/><br>
The two research strategies used in this thesis were complementary, since the first part provided molecular details of individual biological mechanisms and the other part gave an integrated molecular overview of many separate biological events. The use of mass spectrometry-based techniques allows us to study and integrate information from in-vitro experiments, in-vivo model systems, and clinical observations. The work described in this thesis has hopefully laid the foundation for a resource that may facilitate and improve future research on sepsis.}},
author = {{Malmström, Erik}},
isbn = {{978-91-87651-13-7}},
issn = {{1652-8220}},
language = {{eng}},
publisher = {{Division of Infection Medicine}},
school = {{Lund University}},
series = {{Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series}},
title = {{Studies on the host response to infection in the circulatory system}},
volume = {{2013:138}},
year = {{2013}},
}