Neural Progenitor Cells in malignancy and injury of the brain. A Trojan Horse fro gliomas?

Abstract

Gliomas are neoplasms arising in the central nervous system (CNS), and constitute the most common primary brain tumor. They are classified depending on the grade and morphology, from grade I, pilocytic astrocytoma, to grade IV, glioblastoma multiforme (GBM). Glioblastomas constitute a great challenge in treatment due to their disseminating nature. Classical treatments such as surgery, radiation therapy and chemotherapy still offer a poor prognosis for the patient, depending on the location and grade of the tumor. Patients with high grade gliomas have rapid deterioration and a predicted survival time of approximately 12 months with current treatment modalities. Pre-clinical research for treating gliomas has, during the last years, tried to develop neural progenitor cells as delivery vehicles for therapeutic genes. This is based on the fact that neural progenitor cells (NPC) have a great migratory potential and have been shown to specifically migrate to tumor cells. In this thesis we have tried to address the novel approach of using NPC to target malignant gliomas in rodents. This was done to increase the understanding of tumor progression and to investigate the impact of tumor growth on surrounding cells and their interaction with NPC. When the work on this thesis was started, novel findings of NPC with the ability to specifically home to gliomas in the brain were revolutionizing the notion of targeting disseminating single tumor cells. We wanted to investigate the potential of using NPC as specific delivery vehicles or a ?Trojan horse? for delivering harmful substances or molecules to tumor cells. We made the spectacular finding that certain NPC could prolong the lifespan of animals with gliomas and even cure 25% of the animals. This showed that some NPC themselves displayed antitumor properties. We focused our work towards understanding the underlying mechanism of this and the interaction of NPC and glioma cells in the brain. It appeared that the NPC acted as a true ?Trojan horse? bearing within them the ability to reduce tumor burden as well as tumor invasion in the animals. We have so far investigated and shown that there is a mutual responsiveness between tumor cells and embryonic NPC, which seem to be lacking in the adult brain, at least in response to the syngeneic glioma N29. The NPC can specifically migrate to tumor cells if transplanted at a distance. Upon tumor encounter they change phenotype to express the marker vimentin and can reduce the tumor volume with 67% during the first two weeks. However, no endogenous neuroblast activation, from the subventricular zone, towards a glioma was seen. This was in contrast to the extensive neuroblast activation observed to an excitotoxic lesion, as reported previously. Characterization of the tumor cells and NPC show that there is a genetical difference between NPC which display antitumor effects compared to NPC which do not. Genetical and protein screenings revealed candidate proteins, expressed by the NPC, which could be able to target glioma outgrowth in the brain either through direct toxicity or more likely secondary effects on the tumor microenvironment.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Gliom är en familj av hjärntumörer som är graderade beroende på hur snabbt och på vilket sätt de växer. Grad IV även kallad glioblastoma multiforme, är den mest elakartade av dessa. Patienter har en medelöverlevnadsprognos på ca 12 månader med behandling, såsom kirurgi, kemo- och strålningsterapi. Tumörerna är heterogena, vilket innebär att celler har flera typer av mutationer , uttrycker olika cellyteprotein och förekommer i olika stadier av celldelning. De har förmågan att kringgå immunförsvaret samt är resistenta mot kemo- och strålningsterapi. Enstaka tumörceller vandrar ut i hjärnan och kan ge upphov till nya tumörer, vilket är ytterligare en bidragande orsak till att de inte går att bota. Därför behövs det nya terapier som kan hitta de celler som sprider sig, vilka är källor till uppkomst av nya tumörer efter t.ex. kirurgi. Dessutom krävs adekvat behandling som tar död på cellerna antingen direkt (toxin) eller indirekt genom att få immunförsvaret att känna igen tumörcellerna. Kliniska studier med t.ex. genterapi har inte varit framgångsrika. Invaderande tumörceller kan inte lokaliseras och dödas. Pre-kliniskt har man upptäckt att vissa neuronala stamceller (stamceller ifrån hjärnan) har en förmåga att vandra till tumörceller om de implanteras på avstånd från tumören d.v.s. de kan känna igen signaler från tumörområdet och vandra dit. De har nu börjat användas som vandrande projektiler för leverans av toxiska substanser till tumörceller. Transplantering av neuronala/fetala celler har tidigare använts för att förbättra prognosen hos Parkinson patienter och visar att det finns en möjlighet för utvecklande av tekniken till kliniken. Vi har undersökt interaktionen i hjärnan av stamceller och tumörer och tittat på hur de påverkar varandra. Detta gjordes dels för att öka förståelsen för vad som händer med de celler som normalt finns i hjärnan när det finns tumörutväxt och dels för att titta på tumörens beteende vid tillväxt och spridning. Huvudsakliga målet var dock att utveckla stamcellsbaserad målsökning av tumören för att förbättra prognosen hos individer med elakartat gliom. Vi fann att det finns vissa neuronala stamceller i hjärnan som utsöndrar molekyler som är direkt toxiska för tumörceller. Detta sågs vid transplantationer av neuronala stamceller tillsammans med gliom i hjärnan hos råttor, då vi kunde bota 25% av djuren. De djur som fått stamceller hade mindre tumörer och hade även mindre spridning. Dessa stamceller kunde även bota tjocktarmscancer, vilket tyder på att denna anti-tumöreffekt inte bara påverkar tumörer från hjärnan såsom gliom. Neuronala stamceller kan vandra specifikt till tumören och förhindra dess utväxt. För att ta reda på mekanismen för denna anti-tumöreffekt så jämfördes de stamceller vilka hade anti-tumöreffekt mot de som inte hade någon samt tumörer som var känsliga respektive okänsliga för neuronala stamceller. Ur detta material hittade vi tänkbara kandidater som kan ha betydelse för tumörernas tillväxt. Identifieringen av sådana molekyler kan öka förståelsen för hur gliom fungerar samt användas som ett direkt medel för att förhindra tumörutväxt. Sammanfattningsvis har vi upptäckt att vissa neuronala stamceller kan vandra till tumörer och blanda sig med tumörcellerna. Dessa stamceller är likt den trojanska hästen tillsynes harmlösa för tumören, men utsöndrar faktorer som förhindrar tumörtillväxt och spridning.

• author: Staflin, Karin
• supervisor: Cecilia Lundberg
• opponent: Dr Caldwell, Maeve, University of Cambridge
• organization: CNS Gene Therapy (research group)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine
• keywords: serologi, transplantation, Immunologi, Medicine (human and vertebrates), Medicin (människa och djur), Immunology, serology, Glioma, sub ventricular zone, neural progenitor cell
• pages: 136 pages
• defense location: Segerfalkssalen Wallenberg Neurocenter
• defense date: 2007-01-12 09:00:00
• ISBN: 91-85559-71-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: K Staflin, G Honeth, S Kalliomäki, C Kjellman, K Edvardsen and M Lindvall. 2004. Neural Progenitor Cell Lines Inhibit Rat Tumor Growth in vivo, Cancer Research, vol 64 pp 5347-5354.; K Staflin, M Lindvall and C Lundberg. 2006. Neural progenitor cell lines display tropism for and anti-tumor effects on pre-established gliomas. (submitted); K Staflin, T Zuechner, G Honeth and C Lundberg. . Putative molecules involved in NPC targeting of gliomas. (manuscript); K Staflin, T Dreierborg, P Brundin and C Lundberg. . Tracking newborn cells for their neurogenic ability in the striatum following excitotoxic lesions. (submitted)
• id: fad3ea02-fc29-4cf7-b9d0-bc7f5550f610 (old id 547819)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:41:07
• date last changed: 2018-11-21 20:43:24