Energy metabolism as a target for new treatment strategies in Huntington’s disease
(2019) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2019(88).- Abstract
- Huntington´s disease (HD) is a fatal inherited neurodegenerative disorder caused by a CAG triplet repeat expansion in the huntingtin (HTT) gene and characterized by cognitive and motoric dysfunctions as well as psychiatric problems. Accumulating evidence, however, suggests altered energy metabolism and a hyper-catabolic state as key features of HD pathology. In clinical HD, body weight has been shown to be a predictor of HD progression and higher BMI is demonstrated to be associated with a slower rate of functional, cognitive and motor decline. Body weight loss, muscle atrophy, body composition and endocrine alterations have been reported in HD patients and animal models of HD prior to weight loss. Different HD mouse models have been used... (More)
- Huntington´s disease (HD) is a fatal inherited neurodegenerative disorder caused by a CAG triplet repeat expansion in the huntingtin (HTT) gene and characterized by cognitive and motoric dysfunctions as well as psychiatric problems. Accumulating evidence, however, suggests altered energy metabolism and a hyper-catabolic state as key features of HD pathology. In clinical HD, body weight has been shown to be a predictor of HD progression and higher BMI is demonstrated to be associated with a slower rate of functional, cognitive and motor decline. Body weight loss, muscle atrophy, body composition and endocrine alterations have been reported in HD patients and animal models of HD prior to weight loss. Different HD mouse models have been used to study disease progression with the R6/2 mouse as the most commonly used mimicking many features of HD clinical symptoms, such as weight loss and muscle atrophy, as well as cognitive and motoric dysfunctions.
In paper I, we studied the effect of a higher BMI on HD disease progression in the R6/2 mouse model. By crossing the R6/2 mouse model with the obese leptin-deficient mouse model (Ob/Ob) we generated a novel obese R6/2 mouse model with leptin-deficiency. We showed that it was possible to dramatically increase body weight in R6/2 mice by decreasing energy metabolism. Although, a sign of improvement of repetitive and anxiety-like behavior was seen, this was not associated with improved neuropathological measures.
In paper II, we evaluated the effect of ghrelin administration on metabolic disturbances seen in HD. We found that ghrelin reversed the catabolic gene expression profile with increased expression of Caspase 8, Traf-5 and Creb1 seen in R6/2 skeletal muscle, and improved skeletal muscle morphology. Interestingly, behavior deficits were also rescued.
In paper III, the effect of liraglutide administration alone or together with ghrelin on brain and peripheral metabolic disturbances was evaluated. We found that liraglutide alone or together with ghrelin normalized glucose homeostatic features in the R6/2 mice. Liraglutide alone decreased brain cortical active GLP-1 and IGF-1 levels, alongside higher ADP levels, while co-administration of liraglutide and ghrelin decreased brain insulin, lactate, AMP and cholesterol levels in R6/2 mice.
In study IV, we studied the mechanism underlying a possible satellite cell dysfunction of HD mouse models, using in vivo and in vitro studies. We utilized the R6/2 mouse model to study proliferation and differentiation of satellite cells. Here we found that R6/2 mice exhibit reduced myofiber diameter both in vivo and in vitro, and altered gene expression (Irs2, Myh2, MyoG, Sirt2) and protein levels (MyoD1) in vitro. We found that ghrelin administration increased myofiber diameter and normalized MyoD1 protein levels in differentiated satellite cells derived from R6/2 mice.
Taken together, findings provided in this thesis encourage further studies targeting metabolism, giving rise to potential therapeutically interventions in HD. (Less) - Abstract (Swedish)
- Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig fortskridande neurodegenerativ sjukdom
som orsakas av en förlängd CAG sekvens i huntingtin (HTT) genen, vilket leder till motoriska och kognitiva symptom samt personlighetsförändringar. Eftersom den muterade genen och proteinet den kodar för finns uttryckt i kroppens alla celler resulterar det i att även organ utanför hjärnan påverkas. En förhöjd ämnesomsättning är ett vanligt fenomen vid HS vilket kan leda till viktnedgång, förlust av muskelmassa och även förändringar i fettvävnaden. Forskningsresultat har påvisat ett senarelagt sjukdomsförlopp hos HS patienter med ett högre BMI, och är förknippat med en långsammare grad av funktionell, kognitiv och motorisk nedsättning. Förlust av muskelmassa,... (More) - Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig fortskridande neurodegenerativ sjukdom
som orsakas av en förlängd CAG sekvens i huntingtin (HTT) genen, vilket leder till motoriska och kognitiva symptom samt personlighetsförändringar. Eftersom den muterade genen och proteinet den kodar för finns uttryckt i kroppens alla celler resulterar det i att även organ utanför hjärnan påverkas. En förhöjd ämnesomsättning är ett vanligt fenomen vid HS vilket kan leda till viktnedgång, förlust av muskelmassa och även förändringar i fettvävnaden. Forskningsresultat har påvisat ett senarelagt sjukdomsförlopp hos HS patienter med ett högre BMI, och är förknippat med en långsammare grad av funktionell, kognitiv och motorisk nedsättning. Förlust av muskelmassa, förändringar i kroppssammansättningen och hormonella förändringar har rapporterats hos HS-patienter och djurmodeller av HS före viktminskning. Olika HS musmodeller har använts för att studera sjukdomsförloppet. Den transgena R6/2 musmodellen är den mest använda, eftersom sjukdomsförloppet efterliknar förloppet hos HS patienter, med viktnedgång, förlust av muskelmassa såväl som förlust av kognitiv och motorisk förmåga. Ghrelin är ett hormon som utsöndras från magsäcken och som stimulerar aptiten, men som även har visats öka fettmassan hos möss. Ghrelin och andra ghrelinreceptor agonister har påvisat gynnsamma effekter vid många kliniska problem, såsom förlust av muskelmassa, försämrat allmäntillstånd vid cancer, försämrad kognitiv förmåga och diabetes. Liraglutid är ett läkemedel som har visat gynnsamma effekter vid diabetes, genom att sänka blodsockerhalten, men även ha skyddande effekt vid neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdom.
I artikel I studerade vi effekten av ett högre BMI på sjukdomsförloppet i R6/2-
musmodellen. I denna studie använde vi oss av R6/2 möss och Ob/Ob möss, som har en hög respektive låg ämnesomsättning, för att försöka skapa en R6/2
musmodell med en normal ämnesomsättning. Ob/Ob möss har förutom en låg
ämnesomsättning, även brist på leptin, vilket leder till fetma. Vi kunde här påvisa
att det var möjligt att dramatiskt öka kroppsvikten och fettmassan i R6/2 möss, men ett högre BMI associerat med ökad fettmassa var inte tillräckligt för att ge en skyddande effekt på de patologiska förändringarna som finns i hjärnan vid HS.
I artikel II utvärderade vi effekten av ghrelin-behandling på de fenomen som är
associerat med en ökad ämnesomsättning, som tex viktnedgång och förlust av
muskelmassa, hos R6/2 mössen. Vi fann att ghrelin-behandling gav ett normalt
utseende på skelettmuskulaturens form och uppbyggnad, men även de genuttryck som är associerat med skada och förlust av muskelmassa var normaliserade hos R6/2 mössen. Minnesförmågan förbättrades också hos R6/2 mössen efter ghrelinbehandling.
I artikel III utvärderades effekten av liraglutid- och ghrelin-behandling på de
förändringar som finns både i hjärnan och i kroppen, involverade i den förhöjda
ämnesomsättningen. En försämrad förmåga att hantera glukos är vanligt hos både HS patienter och hos R6/2 möss, vilket i HS möss leder till höga blodsockernivåer och insulinresistens. Vi fann att behandling med liraglutid ensam eller tillsammans med ghrelin normaliserade blodsockernivån, förbättrade funktionen hos de celler som producerar insulin och normaliserade insulinresistensen hos R6/2-mössen. Liraglutid- och ghrelin-behandling gav också en skyddande effekt i hjärnan genom att sänka de ökade insulin- och kolesterolnivåerna hos R6/2 mössen.
I studie IV odlades satellitceller, föregångare till muskelfibrer (myofibrer), från HS
musmodellen R6/2 för att studera mekanismen bakom eventuell nedsatt
satellitcellfunktion. Här fann vi att differentierade satellitceller (utvecklade till
myofibrer) från R6/2-möss uppvisade en minskad myofiber diameter, förändringar i gener och proteiner som är involverade i differentiering, vilket tyder på en försämrad funktionell kapacitet hos satellitcellerna. Ghrelin-behandling ökade myofiber diametern och normaliserade MyoD1 proteinnivåerna in vitro. Ghrelinbehandling ledde till ökad storlek på myofibrerna och ledde dessutom till att proteiner som är involverade i differentieringen uttrycktes i normala nivåer.
Resultaten som visas i denna avhandling uppmuntrar framtida studier som fokuserar på ämnesomsättningen vid HS, vilket kan leda till potentiella behandlingsstrategier för sjukdomen. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/ff0d38ca-0f4a-40d8-9886-11e464e83faf
- author
- Sjögren, Marie LU
- supervisor
-
- Maria Björkqvist LU
- Nils Wierup LU
- opponent
-
- Dr Orth, Michael, Ulm University
- organization
- publishing date
- 2019
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- keywords
- Huntington´s disease, Energy metabolic alteration, Weight loss, Skeletal muscle, Adipose tissue, R6/2, Ghrelin, Liraglutide
- in
- Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
- volume
- 2019
- issue
- 88
- pages
- 115 pages
- publisher
- Lund University: Faculty of Medicine
- defense location
- Segerfalksalen, BMC A10, Sölvegatan 17 i Lund
- defense date
- 2019-09-27 09:00:00
- ISSN
- 1652-8220
- ISBN
- 978-91-7619-817-9
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- ff0d38ca-0f4a-40d8-9886-11e464e83faf
- date added to LUP
- 2019-09-07 01:39:38
- date last changed
- 2021-09-07 07:44:36
@phdthesis{ff0d38ca-0f4a-40d8-9886-11e464e83faf,
abstract = {{Huntington´s disease (HD) is a fatal inherited neurodegenerative disorder caused by a CAG triplet repeat expansion in the huntingtin (HTT) gene and characterized by cognitive and motoric dysfunctions as well as psychiatric problems. Accumulating evidence, however, suggests altered energy metabolism and a hyper-catabolic state as key features of HD pathology. In clinical HD, body weight has been shown to be a predictor of HD progression and higher BMI is demonstrated to be associated with a slower rate of functional, cognitive and motor decline. Body weight loss, muscle atrophy, body composition and endocrine alterations have been reported in HD patients and animal models of HD prior to weight loss. Different HD mouse models have been used to study disease progression with the R6/2 mouse as the most commonly used mimicking many features of HD clinical symptoms, such as weight loss and muscle atrophy, as well as cognitive and motoric dysfunctions.<br/>In paper I, we studied the effect of a higher BMI on HD disease progression in the R6/2 mouse model. By crossing the R6/2 mouse model with the obese leptin-deficient mouse model (Ob/Ob) we generated a novel obese R6/2 mouse model with leptin-deficiency. We showed that it was possible to dramatically increase body weight in R6/2 mice by decreasing energy metabolism. Although, a sign of improvement of repetitive and anxiety-like behavior was seen, this was not associated with improved neuropathological measures.<br/>In paper II, we evaluated the effect of ghrelin administration on metabolic disturbances seen in HD. We found that ghrelin reversed the catabolic gene expression profile with increased expression of <i>Caspase 8, Traf-5 and Creb1</i> seen in R6/2 skeletal muscle, and improved skeletal muscle morphology. Interestingly, behavior deficits were also rescued.<br/>In paper III, the effect of liraglutide administration alone or together with ghrelin on brain and peripheral metabolic disturbances was evaluated. We found that liraglutide alone or together with ghrelin normalized glucose homeostatic features in the R6/2 mice. Liraglutide alone decreased brain cortical active GLP-1 and IGF-1 levels, alongside higher ADP levels, while co-administration of liraglutide and ghrelin decreased brain insulin, lactate, AMP and cholesterol levels in R6/2 mice.<br/>In study IV, we studied the mechanism underlying a possible satellite cell dysfunction of HD mouse models, using in vivo and in vitro studies. We utilized the R6/2 mouse model to study proliferation and differentiation of satellite cells. Here we found that R6/2 mice exhibit reduced myofiber diameter both in vivo and in vitro, and altered gene expression (<i>Irs2, Myh2, MyoG, Sirt2</i>) and protein levels (MyoD1) in vitro. We found that ghrelin administration increased myofiber diameter and normalized MyoD1 protein levels in differentiated satellite cells derived from R6/2 mice.<br/>Taken together, findings provided in this thesis encourage further studies targeting metabolism, giving rise to potential therapeutically interventions in HD.}},
author = {{Sjögren, Marie}},
isbn = {{978-91-7619-817-9}},
issn = {{1652-8220}},
keywords = {{Huntington´s disease; Energy metabolic alteration; Weight loss; Skeletal muscle; Adipose tissue; R6/2; Ghrelin; Liraglutide}},
language = {{eng}},
number = {{88}},
publisher = {{Lund University: Faculty of Medicine}},
school = {{Lund University}},
series = {{Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series}},
title = {{Energy metabolism as a target for new treatment strategies in Huntington’s disease}},
url = {{https://lup.lub.lu.se/search/files/69219150/Marie_Sj_gren_Thesis.pdf}},
volume = {{2019}},
year = {{2019}},
}