Fast and convenient synthesis of a daunosamine thioglycoside donor and the aromatic O-glycosylation with simple phenols

Abstract

Fast and convenient synthesis of a daunosamine thioglycoside donor and the aromatic O-glycosylation with simple phenols
Anthracyclines are currently some of the most widely used and most effective chemotherapeutic agents. Since the first isolation of daunorubicin and doxorubicin, a large number of semi-synthetic anthracycline analogues have been synthesized. However, there are no reports of analogues where the substituted cyclohexene ring has been replaced with an aromatic ring. Such compounds could be synthesized through aromatic O-glycosylation of glycoside donors with suitable aromatic aglycones. However, aromatic O-glycosylations are sometimes problematic. In this study, a fast and convenient synthesis of a daunosamine thioglycoside donor is described. This donor was used in the O-glycosylation of cyclohexanol and three different phenols and three new daunorubicin analogues were obtained after deprotection and reduction of the resulting glycosides. None of these analogues showed any cytotoxic activity against MCF7 and JIMT1 breast cancer cells. However, it is possible that this synthesis could be used for O-glycosylation of multicyclic aglycones, with an aromatic A-ring, similar to the aglycone in DAU/DOX, which could afford promising anthracycline analogues.

Abstract (Swedish)

Nya versioner av gamla anticancer läkemedel
Varje år dör miljontals av människor av olika typer av cancer runt om i världen. Cancer kan behandlas på olika sätt, och en av de vanligaste behandlingsmetoderna är kemoterapi. Antracykliner är idag några av de mest använda och mest effektiva kemoterapeutiska läkemedel som finns. De första antracyklinerna, daunorubicin och doxorubicin, isolerades på 1960-talet från bakterier och dessa läkemedel kan användas för att behandla många typer av cancer t.ex. leukemier, lymfom, bröst- och lung cancer. Behandling med antracykliner kan däremot skada hjärtat, vilket begränsar deras användning. Följaktligen har en hel del forskning varit inriktad på att hitta nya antracyklinversioner med bättre kliniska egenskaper.
Strukturen för daunorubicin, är illustrerad i Figur 1. Antracykliner har ofta liknande strukturer och har två viktiga beståndsdelar; en sockerdel och en icke-sockerdel, som ofta kallas aglykon. Genom att modifiera dessa beståndsdelar har nya antracyklinversioner framställts.
Reaktioner där en aglykon binds till en sockermolekyl, genom en syre atom, kallas O-glykosyleringar. Sockermolekyler har däremot oftast flera positioner som är reaktiva. O-glykosyleringar kräver därför oftast en glykosiddonor dvs. en sockermolekyl som har blivit modifierad så att kopplingen till aglykonen bara kan ske på en position.
Det finns inga antracyklinversioner med en aglykon där A-ringen har blivit ersatt med en aromatisk ring dvs. en ring som ser ut som ring B och D. Sådana versioner skulle kunna framställas genom O-glykosylering med en lämplig aromatisk aglykon till en glykosiddonor.
Huvudmålet med detta examensarbete var att syntetisera nya versioner av daunorubicin med aromatiska aglykoner. En glykosiddonor framställdes med en ny smidig metod. Tre nya versioner av daunorubicin med aromatiska aglykoner framställdes och två av dessa testades mot två typer av bröstcancer. De hade dock ingen anticancer effekt, men denna metod kan användas för att framställa andra versioner av antracykliner.

• author: Rajabi, Nima
• supervisor: Markus Ohlin
• organization: Department of Chemistry
• course: KEMR11 20132
• year: 2014
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry
• keywords: Organisk kemi, Organic Chemistry, Thioglycoside donor, aromatic O-glycosylation, anthracycline, daunorubicin analogue
• language: English
• id: 4286381
• date added to LUP: 2014-02-07 13:00:56
• date last changed: 2014-02-07 13:00:56