18-F Radiolabelling of Thiodigalactosides as Galectin-3 Inhibitors

Abstract

Galectin-3 is a soluble protein in the body that has been shown involvement in biological
processes such as tumour growth and metastasis as well as auto immune disease. Molecules
developed by Ulf Nilsson’s research group have shown inhibitory effect in in vitro and in vivo
studies towards galecin-3 but to get detailed information about distribution in vivo studies using
PET should be performed. Precursors were developed and synthesized to obtain a product that
could be radiolabelled with fluorine-18 and form a traceable galectin-3 inhibitor to see affinity
and distribution in vivo. The synthesis was optimized to generate enough product to be able to
perform several radiolabelling reactions. Three different precursors were tested with different
radiolabelling methods and conditions to obtain a high enough radiochemical yield and then
purify the formed product to be able to see if the method could be used to proceed to animal
experiments. Out of the three the precursor to tracer 22 using a boronic pinacol ester leaving
groups facilitated by a Cu(OTf)2(pyr)4 catalyst showed a high radiochemical yield and
purification by preparative HPLC generated radiochemically pure product. Using the boronic
pinacol ester precursor, radiolabelling it using the proposed method and purify it using
preparative HPLC results in a product that can be taken to in vivo animal studies.

Popular Abstract (Swedish)

Kan man spåra framtida läkemedel i kroppen med radioaktivt fluor?
Hur fungerar egentligen olika läkemedel? De allra flesta kanske inte bryr sig, så länge det lindrar din huvudvärk eller tar hand om din infektion. Men när man ska ta fram nya läkemedel måste man tyvärr vara lite mer noggrann än så. Eftersom kostnaden för att gå från en flaska på kemilabbet till en burk på apoteket ofta är miljardbelopp och tiotals år av forskning och tester. En av de sakerna som är väldigt viktig är att veta hur läkemedlet beter sig när det kommer in i kroppen. Tar kroppen upp det som man vill eller skickas det direkt ut i urinen. Kan det ta sig till precis den tumören man vill bota eller sprider det ut sig lika mycket i hela kroppen? Det finns väldigt många olika metoder man kan använda sig av som att artificiellt simulera olika processer i kroppen i ett laboratorium eller använda sig av djurförsök. Men få av dessa metoder är lika effektiva eller precisa som att använda sig av positronemissionstomografi (PET).
PET är en metod där man använder sig av en radioaktiv variant av fluor (fluor-18 isotopen) som man märker den molekylen man vill undersöka med. Man injicerar sedan en lösning med den radiomärkta molekylen i till exempel ett försöksdjur och analyserar den med en PET-kamera som kan läsa av radioaktiviteten. Det kombineras ofta med en skiktröntgen och då kan man avgöra den märkta molekylens exakta position i djuret man undersöker utan att djuret kommer till skada under undersökningen.
I mitt projekt har jag undersökt om det går att märka in ett potentiellt framtida läkemedel mot cancer och/eller inflammatoriska sjukdomar med radioaktivt fluor. Molekylen blockerar, väldigt effektivt, ett protein som heter galektin-3 som har visat sig vara involverat i både cancer och inflammation.
Första delen av projektet gick ut på att syntetisera en variant av läkemedlet som kan märkas med fluor på ett effektivt sätt. Tre stycken av dessa så kallade prekursorer sattes ihop i labbet med hjälp av organisk kemi. Sedan testades dessa tre molekyler i ett specialdesignat radiokemilabb för att se om det gick att hitta en reaktion som märker in dem med radioaktivt fluor. En av prekursorerna visade sig fungera bra i reaktionen och när den var inmärkt så testades olika sätt för att rena fram den radioaktiva produkten på bästa sätt.
Sammanfattningsvis så visar mitt projekt att det går att syntetisera en variant på läkemedlet som går bra att märka in med radioaktivt fluor. Den inmärkta produkten går sedan att rena upp så pass väl att den kan injiceras i ett djur för att sedan analysera hur läkemedlet beter sig i försöksdjuret med hjälp av en PET-kamera.

• author: Bratteby, Klas
• supervisor: Ulf Nilsson
• organization: Department of Chemistry; Centre for Analysis and Synthesis
• course: KOK820 20171
• year: 2017
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry
• keywords: Radiochemistry, organic chemistry, galectin, organisk kemi
• language: English
• id: 8929241
• date added to LUP: 2017-12-18 10:39:34
• date last changed: 2017-12-18 10:39:34