Half-sandwich Metal Complexes with Salicylaldimine Ligands and Tricarbonyl Metal Complexes with Pyridinmethanimine Ligands

Abstract

Malaria is a massive global health crisis that is most prevalent in tropical regions of Africa, Asia, and Latin America. The World Health Organization (WHO) estimated in 2013 that 3.3 billion people were at risk of being infected by the disease, resulting in around 200 million cases with more than 500 000 of these cases leading to lethal outcome. Africa was by far the most affected by the disease with an estimated 90 % of all malaria deaths occurring in the sub-Saharan areas of the continent. According to the World Malaria Report from 2021, an estimated 241 million cases and 627 000 deaths was reported globally in 2020. This indicates that deaths caused by the disease has risen to levels last seen in the beginning of the last decade. Malaria is caused by a blood infection from the protozoan (single-celled eukaryotes) Plasmodium parasites, transmitted between humans through female Anopheles mosquitos. There are five species of Plasmodium parasites that infect humans, those are Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium knowlesi, and Plasmodium ovale. It is generally from infections by P.falciparum that lethal conditions emerge, such as severe anaemia and dysfunction of vital organs, i.e. liver, kidneys, lungs, and the brain. Symptoms of these conditions are paroxysmal fevers, nausea, body and headaches, to name a few. Chloroquine was the most prominent drug in the WHO Global Eradication Programme, that began in 1955 and saved millions of people dying from malaria infection. The first backlash came in 1957 when the first case reports of chloroquine resistance in P.falciparum appeared from the border region of Thailand and Cambodia, along with Colombia. Africa had its first cases of chloroquine resistance in 1978 and it soon spread throughout the continent and the rest of the world where malaria infections were endemic. The introduction of organometallic compounds to overcome chloroquine resistance came in 1997 when Biot and associates synthesised and tested the antimalarial activity of ferroquine. This chloroquine analogue was the first organometallic complex to be subjected to clinical trials and exhibited effectiveness against chloroquine resistant strains of P.falciparum. This project is a reach into the ongoing endeavour to overcome chloroquine resistance in P.falciparum and to extend the numerous collection of chloroquine-related organometallic complexes synthesised in the Nordlander group. Nordlander and co-workers have a number of such complexes showing similar and in some cases higher effectiveness than chloroquine against chloroquine resistant P.falciparum. In contrast to the sandwich complex ferroquine, the Nordlander group has been testing the effectiveness of half-sandwich complexes of chromium, iridium, osmium, rhodium, and ruthenium. This project entails the synthesis of 7-trifluoromethyl and 6-fluoro salicylaldimine ligands and their iridium, rhodium, and ruthenium half-sandwich complexes along with 7-trifluoromethyl, 7-chloro, and 6-fluoro pyridinmethanimine ligands and their manganese and rhenium tricarbonyl complexes.

Popular Abstract (Swedish)

Malaria är en sjukdom som orsakas av parasiter av plasmodium släktet och överförs mellan människor av myggor. Då myggan biter en malariasmittad människa och förtär dess blod så innehåller detta blod parasiter som i senare sprids ifrån myggans mage och vidare till dess salivkörtlar. När myggan vid ett senare tillfälle biter en frisk människa, överförs parasiten från salivkörtlarna till människans blodomlopp och vidare till levern där parasiten blir kvar mellan 2-10 dagar innan den sprids till de röda blodkropparna. När parasiten spridit sig till de röda blodkropparna, uppkommer symptom i form av periodiska och aggressiva febertoppar, illamående, skakningar, och i de värsta fall kan dessa symptom leda till att den smittade avlider. Sjukdomsförloppet kan vara i flera månader om det inte behandlas och ställer därför höga krav på att verksamma och kostnadseffektiva läkemedel finns att tillgå. Malaria är en sjukdom som funnits i århundraden och har beskrivits som en av de dödligaste och mest ihållande sjukdomarna historiskt sett. Världshälsoorganisationen rapporterade 241 miljoner sjukdomsfall under 2020, varav 627 000 resulterade i dödlig utgång. I decennier har hundratusentals dödsoffer rapporterats årligen medan forskningen världen över ständigt försöker motarbeta denna utvecklingen.
Malariamediciner är ingen modern uppkomst, redan på 1600-talet upptäckte jesuitpräster i Sydamerika att barken från Cinchonaträdet hade lindrande effekt på febersjuka individer. Ungefär 200 år senare isolerade två franska kemister det aktiva ämnet i barken, kinin. Stora plantager anlades av Nederländarna i Indonesien för att framställa kinin som länge var det ledande läkemedlet mot malaria. Engelsmännen behandlade sina malariasjuka soldater med en tonic innehållandes kinin, varpå soldaterna blandade ut denna tonic med gin för mer välsmakande ändamål och därmed var den berömda drinken gin & tonic uppkommen. Än idag smaksätts tonicvatten med väldigt låga koncentrationer av kinin. Forskning på nya effektiva läkemedel och malariaparasitens biologi är ständigt pågående, men dessvärre är parasitens evolution hack i häl med de framsteg som görs. I 30-talets Tyskland tog man fram ett läkemedel som skulle komma att
revolutionera kampen mot malaria och rädda miljontals människoliv, klorokin. Läkemedlet togs i användning 1946 och blev snabbt standard i behandling mot malaria, faktum är att klorokin användes så flitigt att parasiter utvecklade resistans mot läkemedlet redan 10 år efter det tagits i bruk. Detta bakslag påverkade i största grad högt sjukdomsdrabbade områden så som tropiska Afrika och Sydostasien och är än idag ett stort problem. Även andra läkemedel som använts mot malaria har skapat resistans i parasiter och är en av anledningarna till att forskningen ständigt strävar med att vara i framkant med detta problem. När malariaparasiten invaderar dom röda
blodkropparna så börjar den bryta ner ett protein som kallas för hemoglobin. Hemoglobin består av stora kluster av aminosyror som parasiten använder till att föröka sig, men det består också av en heme-grupp som är giftigt för parasiten då det inte är bundet till proteinet. Parasiten tar dessa heme-grupper och formar hemozoin-kristaller som däremot inte är giftiga för parasiten. Klorokin ansamlas i parasitens magsäck där den binder till heme-grupper som i sin tur ackumuleras och efterhand dödar parasiten. Vad det är som orsakar klorokinresistans är fortfarande under debatt men den mest troliga teorin är att parasiten uppvisar mutationer i ett protein som gör att klorokin inte kan ansamlas i dess magsäck. En ljuspunkt kom 1997 då ämnet ferrokin togs fram av franska forskare och visade sig ha utmärkt effektivitet mot klorokinresistenta parasiter. Detta öppnade ett nytt forskningsfält där nya metallorganiska läkemedel mot malaria började ta form och utvecklas. I detta projektet har 21 nya metallorganiska molekyler framtagits med syftet att potentiellt kunna bekämpa klorokinresistans och i förlängningen kunna bota malaria.

• author: Leihed, Markus
• supervisor: Yong Li
• organization: Department of Chemistry
• course: KEMR30 20221
• year: 2022
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry
• keywords: Malaria, chloroquine resistance, sandwich complex ferroquine, half-sandwich metal complexes, chemical physics
• language: English
• id: 9103463
• date added to LUP: 2022-11-29 12:08:33
• date last changed: 2022-11-29 12:08:33