Synthesis and characterization of three chromium(0) complexes with chelating chloroquine analogue ligands

Abstract

Malaria is a life-threatening disease, but widespread antimalarial drug resistance has become a major obstacle when it comes to malaria treatment. Derivatives of existing drugs are potential drug candidates that can overcome this resistance and in recent years metal derivatives of chloroquine (CQ) have been of interest for their potential antimalarial activity. Three new organometallic complexes of Cr(0) have been synthesised and characterized in this project by reacting chromium hexacarbonyl with three different bidentate chloroquine analogue ligands. This was done with the purpose of later analysing if the complexes can evade the major obstacle of CQ resistance.

Popular Abstract (Swedish)

Malaria är en dödlig infektionssjukdom som kännetecknas av feber, huvudvärk, muskelvärk och kräkningar och år 2020 uppskattade WHO antalet dödsfall i malaria till 627 000, varav 96 % av fallen skedde i subsahariska Afrika. Sjukdomen orsakas av encelliga parasiter av släktet Plasmodium. Arterna som smittar människor är P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale samt P. knowlesi, varav P. vivax och P. falciparum är de vanligast förekommande och P. falciparum är den dödligaste. Malariaparasitens livscykel involverar två värdar; människor och myggor av släktet Anopheles. Människor kan endast smittas genom att bli bitna av infekterade myggor och då sprids först parasiten till levern där de förökar sig för att sedan spridas till de röda blodcellerna. Det är i detta stadie som malariasymptomen uppstår. Därefter fortsätter parasiten att fortplanta sig, dels asexuellt för att spridas till andra röda blodceller, dels sexuellt för att kunna infektera en mygga vid ett myggbett. I de röda blodcellerna bryter parasiten ned hemoglobin för att använda aminosyrorna som näring. En biprodukt av degraderingen är hemgruppen som är giftig genom att bland annat bilda oxidativa fria radikaler och inhibera enzymer. Parasiten hanterar detta genom att kristallisera hemgrupperna till hemozoin, vilken inte är giftig för parasiten.
Malaria kan ha funnits i upp till 130 miljoner år och har exempelvis beskrivits på mesopotamiska lerplattor och av grekiska filosofen Platon. Idag finns det en stor mängd olika malarialäkemedel men ett problem som har uppstått är den utbredda resistensen mot de etablerade läkemedlen. Detta, tillsammans med färre biverkningar och militära behov såsom tillförsel av malarialäkemedel till soldater i endemiska områden, har under lång tid drivit framtagandet av nya malarialäkemedel. Kinin, i form av barken på Cinchona-trädet, användes av jesuiter redan på 1600-talet och användes trots sina biverkningar under en lång tid. Klorokin upptäcktes under 1930-talet i Tyskland och visade sig ha färre biverkningar och högre effektivitet än tidigare malariamediciner. Klorokin verkar genom att interagera med hemgrupperna så att dessa inte kan bilda hemozoin och därför förblir giftig för malariaparasiten. Sedan klorokin introducerades har dock resistens mot läkemedlet uppstått i stora delar av världen. Ett sätt att undvika resistensen är att ändra delar av de kända malarialäkemedlen så att de är tillräckligt lika för att behålla sin funktion men tillräckligt olika för att inte ”kännas igen” så att resistensen återuppstår. Det är detta det här arbetet går ut på.
Metallorganisk kemi handlar om ämnen där kol i organiska molekyler, det vill säga molekyler som till stor del består av kol, väte och syre, är direkt bundet till en metall. Detta medför nya egenskaper och har på senare tid utnyttjats för att utveckla nya läkemedel. Genom att lägga till ett s k ”sandwich-komplex” i klorokins sidokedja har man kunnat framställa ferrokin. Ett sandwich-komplex innebär att en metallatom, i det här fallet järn, är bundet mellan två ”ringar” av kolatomer likt en sandwich. Malarialäkemedlen utgår ofta från klorokin och adderar olika element till dess sidokedja. Metallen i ett malarialäkemedel kan antingen binda till sidokedjan via en ”ring” i exempelvis ett sandwich-komplex (en kovalent förankring till ”ringen”) eller direkt till metallen (en förankring genom koordination av en ligand).
I det här arbetet har tre metallorganiska komplex med krom framställts genom att direkt binda metallkomplex till klorokin-liknande molekyler. Detta gjordes för att senare kunna jämföra dem med kända malarialäkemedel i effektivitet hos resistenta malariaparasiter.

• author: Berggren, Agnes
• supervisor: Lintang Hizbullah
• organization: Department of Chemistry
• course: KEMK10 20222
• year: 2023
• type: M2 - Bachelor Degree
• subject: Chemistry
• keywords: inorganic chemistry, malaria, chromium(0)
• language: English
• id: 9107176
• date added to LUP: 2023-01-26 10:51:19
• date last changed: 2023-01-26 10:51:19